手術(shù)聯(lián)合化療治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的預(yù)后及其影響因素研究

高建新，路夷平

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院腫瘤外科，北京 100010

結(jié)直腸癌為消化系統(tǒng)惡性腫瘤，其發(fā)病率在歐美發(fā)達(dá)國(guó)家惡性腫瘤中高居第2位，在中國(guó)居第3位，且發(fā)病率在近些年受飲食習(xí)慣轉(zhuǎn)變及生活水平提高等因素的影響，對(duì)世界范圍內(nèi)人口生命健康及生活質(zhì)量均造成了極大影響[1-3]。同時(shí)，結(jié)直腸癌具有較高遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，其中肝臟轉(zhuǎn)移最為常見(jiàn)，相關(guān)統(tǒng)計(jì)資料表明，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率高達(dá)60%～70%，且肝轉(zhuǎn)移為影響結(jié)直腸癌預(yù)后的重要因素，若患者未得到及時(shí)有效的治療，則其中位生存期僅為6.9個(gè)月左右[4-6]。結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療難度較大，且預(yù)后較差，目前，臨床用于治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的措施包括化療及手術(shù)切除等，但部分研究認(rèn)為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者不宜采取手術(shù)治療，因此多采取單純化療對(duì)其進(jìn)行干預(yù)[7-9]。但國(guó)外有研究表明，原發(fā)性肝癌病灶供血主要為肝動(dòng)脈，而轉(zhuǎn)移性肝癌病灶為門(mén)靜脈及肝動(dòng)脈雙重供血，故認(rèn)為聯(lián)合手術(shù)及化療可取得理想效果[10]。本研究探討手術(shù)聯(lián)合化療治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的效果，并分析其預(yù)后影響因素，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院2007年1月至2015年1月收治的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)腸鏡活檢等確診為結(jié)直腸癌；②經(jīng)B超、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）及計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）等檢查可見(jiàn)肝內(nèi)存在轉(zhuǎn)移病灶；③卡氏（Karnofsky，KPS）評(píng)分＞70分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有肝轉(zhuǎn)移手術(shù)切除治療史；②合并其他惡性腫瘤；③合并重要臟器功能?chē)?yán)重障礙；④存在手術(shù)及化療禁忌證；⑤合并肝硬化、慢性肝炎；⑥除肝臟外存在其他不可切除性轉(zhuǎn)移病灶；⑦合并血液系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病。根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)共納入結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者250例，其中男171例，女79例；年齡51～79歲，平均（65.22±11.93）歲；原發(fā)腫瘤位置：結(jié)腸159例，直腸91例；轉(zhuǎn)移病灶直徑1.9～6.8 cm，平均（4.32±1.62）cm；轉(zhuǎn)移病灶累及肝葉數(shù)目：?jiǎn)稳~169例，雙葉81例。根據(jù)治療方案不同將250例患者分為對(duì)照組（n=125）與研究組（n=125），兩組患者年齡、性別、原發(fā)腫瘤位置、轉(zhuǎn)移病灶直徑、轉(zhuǎn)移病灶累及肝葉數(shù)目比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。

表1 兩組患者的基本臨床特征

1.2 治療方法

對(duì)照組采取單純化療，均采取奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶（FOLFOX4）方案化療，第1天靜脈滴注奧沙利鉑85 mg/m2，第1～2天靜脈滴注亞葉酸鈣200 mg/m2，第1～2天靜脈推注5-氟尿嘧啶400 mg/m2，隨后持續(xù)靜脈滴注22 h 5-氟尿嘧啶600 mg/m2。2周為1個(gè)周期，共治療6個(gè)周期。

研究組采取手術(shù)聯(lián)合化療，首先實(shí)施肝切除手術(shù)，全身麻醉，取平臥位，頭部略墊高，正中作“L”型切口，逐層切開(kāi)皮膚及皮下各層，進(jìn)入腹腔，明確腫瘤位置、范圍及其與周邊臟器組織的關(guān)系，選擇肝切除具體方式，根據(jù)所選術(shù)式離斷肝周韌帶，游離肝臟，并解剖分離肝十二指腸韌帶，結(jié)扎血管與膽管或阻斷肝門(mén)，根據(jù)腫瘤具體位置采取肝楔形切除、肝段切除、肝葉切除處理。隨后參照原發(fā)腫瘤位置確定對(duì)應(yīng)體位實(shí)施結(jié)直腸癌根治術(shù)，實(shí)施右半結(jié)腸腫瘤切除時(shí)，以超聲刀沿腸系膜下血管與回結(jié)腸血管交界處下方剖開(kāi)結(jié)腸系膜，逐次切開(kāi)腸系膜上靜脈表面腹膜，暴露血管，清除表面脂肪組織與淋巴組織，沿回結(jié)腸靜脈將結(jié)腸系膜向上、向左游離至腸系膜上方靜脈，分離中結(jié)腸動(dòng)脈，暴露血管，結(jié)扎其根部，離斷中結(jié)腸血管右支、右結(jié)腸血管、回結(jié)腸血管，清除血管周邊脂肪組織與淋巴結(jié)組織，向頭側(cè)、左側(cè)沿Toldt間隙分離結(jié)腸壁層、筋膜，暴露生殖血管、右側(cè)輸尿管、胰腺頭部、十二指腸；沿胃網(wǎng)膜血管從內(nèi)及外切除大網(wǎng)膜，離斷右半橫結(jié)腸系膜，升結(jié)腸向尾端游離，繞過(guò)回盲，貫通于內(nèi)側(cè)回腸后間隙，游離遠(yuǎn)端回腸10～20 cm，右腹部行小切口，上提腸道，切除病變系膜及結(jié)腸，實(shí)施回腸橫結(jié)腸吻合處理。實(shí)施左半結(jié)腸腫瘤切除時(shí)，將回結(jié)腸血管解剖投影點(diǎn)作為起點(diǎn)，深入Toldt間隙，參照腫瘤具體位置將其鈍性分離至腹主動(dòng)脈左側(cè)，游離泌尿系統(tǒng)血管，裸化處理腸系膜下血管，參照腫瘤位置結(jié)扎左結(jié)腸血管分叉部位或血管根部，離斷腫瘤組織對(duì)應(yīng)血管，切除左結(jié)腸系膜（范圍為腹主動(dòng)脈左側(cè)到中結(jié)腸動(dòng)脈左側(cè)1 cm左右橫結(jié)腸系膜處），結(jié)扎、離斷中結(jié)腸動(dòng)脈左側(cè)分支，剖開(kāi)降結(jié)腸旁溝后腹膜直至脾曲，對(duì)左側(cè)大網(wǎng)膜行鈍性分離處理，離斷橫結(jié)腸系膜左側(cè)，于左腹行一切口，取出分離腸系膜與腸道，切除結(jié)腸腫瘤系膜與腸道，實(shí)施結(jié)腸吻合術(shù)。術(shù)后采取化療，化療方案同對(duì)照組。

1.3 觀察指標(biāo)

隨訪36個(gè)月，通過(guò)上門(mén)訪問(wèn)或電話、指導(dǎo)患者復(fù)查等形式統(tǒng)計(jì)兩組生存情況。統(tǒng)計(jì)分析結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移預(yù)后影響因素，包括性別、年齡、原發(fā)腫瘤位置、其他部位轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移病灶累及肝葉數(shù)目、轉(zhuǎn)移病灶直徑、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類(lèi)抗原 19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）、介入治療次數(shù)及是否接受局部治療。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Mann-Whitney U檢驗(yàn)，影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 生存情況的比較

研究組患者中位生存期為25個(gè)月，長(zhǎng)于對(duì)照組患者的14個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（U=12.134，P＜0.05）；研究組患者1年及2年生存率分別為88.8%、51.2%，均明顯高于對(duì)照組患者的54.4%、28.8%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=36.372、13.067，P＜0.01）。

2.2 研究組結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后影響因素的單因素分析

不同性別、轉(zhuǎn)移病灶累及肝葉數(shù)目、轉(zhuǎn)移病灶直徑、治療前CEA水平、治療前CA19-9水平、介入治療次數(shù)及有無(wú)其他部位轉(zhuǎn)移、是否接受局部治療的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的生存期比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（表2）

表2 不同臨床特征研究組結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者生存期的比較（n =125）

2.3 研究組結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后影響因素的多因素分析

以不同性別、轉(zhuǎn)移病灶累及肝葉數(shù)目、轉(zhuǎn)移病灶直徑、治療前CEA水平、治療前CA19-9水平、介入治療次數(shù)及有無(wú)其他部位轉(zhuǎn)移、是否接受局部治療作為因變量進(jìn)行Logistic回歸分析可知，女性、肝轉(zhuǎn)移病灶累及雙葉、治療前CEA＞5 ng/ml、治療前CA19-9＞37 U/ml、單次介入治療、未接受局部治療為影響結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。（表3）

表3 研究組結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后影響因素的多因素分析（n=125）

3 討論

結(jié)直腸癌為臨床多發(fā)惡性腫瘤，肝臟為其主要轉(zhuǎn)移臟器，且是影響結(jié)直腸癌患者遠(yuǎn)期預(yù)后的主要因素之一。外科手術(shù)及化療為臨床治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的重要治療方式，但國(guó)內(nèi)外部分研究指出，結(jié)直腸癌發(fā)生肝轉(zhuǎn)移后，僅少數(shù)患者可接受手術(shù)治療，而機(jī)體狀況較差、存在肝外其他無(wú)法根治性切除轉(zhuǎn)移灶等的患者均不適用于手術(shù)治療，因此建議對(duì)患者進(jìn)行化療[11-13]。

孔維[14]研究結(jié)果顯示，采取手術(shù)聯(lián)合化療治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者后，其1年生存率為88.6%，且不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。王煒等[15]采用肝轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)聯(lián)合經(jīng)臍靜脈置管門(mén)靜脈灌注化療治療結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者發(fā)現(xiàn)，其生存期不僅明顯延長(zhǎng)，且肝內(nèi)復(fù)發(fā)率顯著降低。本研究結(jié)果也表明，研究組患者中位生存期及1年、2年生存率均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），與上述學(xué)者研究結(jié)果具有一致性，表明相較于單純化療，手術(shù)聯(lián)合化療的治療方案可更有效提高結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的生存率，延長(zhǎng)其生存期，分析其原因主要在于本研究所用FOLFOX4化療方案在多種惡性腫瘤疾病治療中較常用，其雖可有效殺滅腫瘤，但針對(duì)肝臟轉(zhuǎn)移瘤中的微小病灶，難以徹底清除，導(dǎo)致化療后腫瘤轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)率較高，而在化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合手術(shù)切除肝臟轉(zhuǎn)移瘤，則可徹底清除病灶，最大程度降低腫瘤轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，以此改善治療效果、延長(zhǎng)患者生存期。同時(shí)，相關(guān)研究還表明，手術(shù)聯(lián)合化療治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移，可有效減小患者腫瘤負(fù)荷，并清除體內(nèi)殘存腫瘤細(xì)胞，對(duì)提高腫瘤控制效果具有重要意義[16-17]。

此外，明確結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移預(yù)后的影響因素，對(duì)臨床及早采取對(duì)應(yīng)防治措施具有重要指導(dǎo)意義。本研究中，經(jīng)多因素分析可知，女性、肝轉(zhuǎn)移病灶累及雙葉、治療前CEA＞5 ng/ml、治療前CA19-9＞37 U/ml、單次介入治療、未接受局部治療為影響結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。既往有研究指出內(nèi)源性雌激素具有一定保護(hù)作用，可抑制結(jié)直腸癌的發(fā)病及進(jìn)展，故女性患者較男性患者肝轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低，且預(yù)后效果較好[18-19]。而本研究結(jié)果與上述學(xué)者觀點(diǎn)相反，可能與樣本選取及地域等因素有關(guān)。同時(shí)，肝轉(zhuǎn)移病灶累及雙葉為影響結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素，主要是因?yàn)檗D(zhuǎn)移病灶累及數(shù)目較多，則腫瘤負(fù)荷相對(duì)較大，導(dǎo)致肝臟功能越差，故不利于預(yù)后。另有研究結(jié)果可知，CEA及CA19-9水平提高也與結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移預(yù)后具有密切關(guān)系，主要是因?yàn)镃EA及CA19-9均為臨床常用腫瘤標(biāo)志物，正常生理狀態(tài)下幾乎無(wú)表達(dá)或呈極低表達(dá)狀態(tài)，而機(jī)體組織出現(xiàn)惡變后，其血清含量則會(huì)異常增高，且與病情程度關(guān)系密切，其血清含量越高，提示腫瘤惡性程度越高，其預(yù)后則越差[20]。另有學(xué)者指出，肝轉(zhuǎn)移病灶采取全身藥物治療，可在一定程度上改善結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后[21]。而本研究中，單次介入治療及未接受局部治療為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素，與上述結(jié)果具有一致性，主要是因?yàn)橥ㄟ^(guò)介入治療及局部治療，可提高腫瘤反應(yīng)率，以此增加手術(shù)可切除率，利于改善治療效果，進(jìn)而提高患者的生存率。綜上所述，采取手術(shù)聯(lián)合化療治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移，可延長(zhǎng)患者生存期，且影響患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素包括女性、肝轉(zhuǎn)移病灶累及雙葉、治療前CEA水平＞5 ng/ml、治療前CA19-9水平＞37 U/ml、單次介入治療、未接受局部治療，臨床實(shí)際可針對(duì)上述因素及時(shí)采取對(duì)應(yīng)防治措施，以改善患者預(yù)后。