子宮內(nèi)膜癌早期診斷的研究進(jìn)展

竇倩如 ，張英姿

(濱州醫(yī)學(xué)院 附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，山東 濱州 256600)

子宮內(nèi)膜癌(endometrial carcinoma，EC)是女性生殖系統(tǒng)中非常常見(jiàn)的惡性腫瘤，據(jù)統(tǒng)計(jì)，EC在世界范圍內(nèi)的發(fā)病率正在上升，并且逐漸趨于年輕化[1].EC的典型臨床癥狀包括陰道異常出血和流液，尤其是絕經(jīng)后婦女.對(duì)于該癥狀人群首先應(yīng)該排除子宮內(nèi)膜的病變.然而，對(duì)于一些早期無(wú)癥狀人群在被診斷時(shí)就已處于EC的晚期階段.雖然這些晚期的患者使用傳統(tǒng)上的化療、放療，但仍有許多患者對(duì)當(dāng)前的治療不太敏感，預(yù)后不佳[2].因此，做到EC的早期發(fā)現(xiàn)、準(zhǔn)確確定術(shù)前腫瘤分期和轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素對(duì)EC的治療和預(yù)后具有重要的臨床意義.

1 EC的病因與分型

EC的發(fā)病原因尚未完全明確，大量的臨床研究表明，EC的發(fā)生與單一雌激素的長(zhǎng)期刺激、PI3K-Akt-mTOR信號(hào)通路的激活[3]、Notch信號(hào)通路的表達(dá)降低[4]及p53基因[5]、PTEN基因[6]、LKB1基因[7]的突變等有關(guān).此外，根據(jù)多年的流行病學(xué)研究[8-10]，發(fā)現(xiàn)EC的高危因素主要有高血壓、糖尿病、肥胖、暴露于外源性或內(nèi)源性的雌激素、長(zhǎng)期服用他莫昔芬、經(jīng)產(chǎn)狀況、絕經(jīng)延遲、月經(jīng)初潮早、不孕癥、吸煙、HNPCC 綜合征等.

目前，對(duì)于EC的分型存在多種方法，其中應(yīng)用較為廣泛的為1983 年Bokhman提出的傳統(tǒng)分型方法[11]，根據(jù)組織病理學(xué)、臨床治療、流行病學(xué)及發(fā)生機(jī)制等將EC分為Ⅰ型(雌激素依賴型)和Ⅱ型(非雌激素依賴型)，Ⅰ型EC的發(fā)病與雌激素的長(zhǎng)期刺激相關(guān)，子宮內(nèi)膜由增生發(fā)展為不典型增生最終進(jìn)展為內(nèi)膜樣腺癌，因此Ⅰ型EC又稱(chēng)為子宮內(nèi)膜樣腺癌，惡性程度較低，預(yù)后良好，Ⅱ型EC又稱(chēng)為非子宮內(nèi)膜樣腺癌，其發(fā)病機(jī)制與雌激素沒(méi)有明確的關(guān)系，子宮內(nèi)膜在萎縮的基礎(chǔ)上發(fā)展為癌，病理類(lèi)型屬于透明細(xì)胞癌、子宮漿液性腺癌、癌肉瘤、未分化癌和混合癌等，惡性程度高，預(yù)后不佳.然而，該方法指導(dǎo)性欠佳，無(wú)法為EC患者的預(yù)后提供詳細(xì)信息.而2013 年由癌癥基因組圖譜(The Cancer Genome Atlas,TCGA) 聯(lián)盟提出的分型方法則較為全面[12]，該研究基于EC的分子特征將其分為四型，即POLE 突變型、微衛(wèi)星不穩(wěn)定型、基因低拷貝型及基因高拷貝型.但分子分型目前缺乏標(biāo)準(zhǔn)化檢測(cè)的方法，其研究尚未應(yīng)用于臨床，分子分型技術(shù)仍需進(jìn)一步的調(diào)整和完善.

2 EC的早期臨床表現(xiàn)

EC早期多無(wú)特異性的臨床表現(xiàn)，90%以上的患者會(huì)出現(xiàn)異常子宮出血，且大多為絕經(jīng)后陰道流血，圍絕經(jīng)期則表現(xiàn)為陰道不規(guī)則流血、月經(jīng)量增加或經(jīng)期延長(zhǎng).若腫瘤長(zhǎng)在宮頸內(nèi)口，或合并有宮頸管粘連或狹窄時(shí)，也可表現(xiàn)為異常的陰道流液、宮腔積液或積膿等，部分患者會(huì)出現(xiàn)腹痛的癥狀.然而，<5%的EC患者無(wú)明顯的臨床癥狀[13]，極易漏診.

3 EC的輔助檢查

3.1 影像學(xué)檢查

3.1.1 超聲檢查

超聲因其無(wú)創(chuàng)、經(jīng)濟(jì)、快捷和可重復(fù)的優(yōu)點(diǎn)而被廣泛用于EC的臨床診斷.它通過(guò)測(cè)量子宮內(nèi)膜的厚度、顯示子宮內(nèi)膜的形態(tài)和血流，來(lái)初步判斷良惡性，并評(píng)估病變的侵入深度.研究[14]顯示，絕經(jīng)后陰道出血的患者超聲提示內(nèi)膜厚度≤6mm可作為子宮內(nèi)膜病變?cè)\斷的截點(diǎn)及選擇診刮的依據(jù).隨著內(nèi)膜厚度及絕經(jīng)時(shí)間的增加，EC的發(fā)病率也增加，而超聲測(cè)定子宮內(nèi)膜厚度可以減少絕經(jīng)后陰道流血患者的診刮率[15].目前，經(jīng)陰道三維超聲、宮腔超聲檢查及陰道超聲宮腔聲學(xué)造影等也用于EC的輔助診斷.經(jīng)陰道三維超聲可以顯示可疑病變部位整體的空間分布，并較為準(zhǔn)確的提示病變的范圍及來(lái)源，相比于二維超聲有著絕對(duì)優(yōu)勢(shì).它能更準(zhǔn)確的測(cè)量出內(nèi)膜厚度和體積，并形象清晰的顯示EC病變范圍、浸潤(rùn)深度及其血供情況，同時(shí)，還可以在子宮冠狀切面上更清晰地觀察宮頸和雙側(cè)子宮角的病變，有助于EC的早期診斷及判斷分期[16-18].三維超聲是目前僅有的能夠測(cè)量子宮內(nèi)膜容積的一種檢查方法.劉孟麗等[17]提出，通過(guò)三維超聲測(cè)量子宮內(nèi)膜容積可以應(yīng)用于子宮內(nèi)膜病變的篩查，從而提高EC的早期檢出率.宮腔超聲檢查的顯著優(yōu)勢(shì)在于可以判斷病變是否浸潤(rùn)淺肌層，并根據(jù)其浸潤(rùn)的程度來(lái)協(xié)助判斷術(shù)前分期.然而，因?qū)m腔超聲檢查為宮腔內(nèi)操作，對(duì)于子宮萎縮、有宮腔粘連、宮頸管粘連及其他原因所致不能在宮腔里進(jìn)行環(huán)形掃描的人群存在限制.此外，宮腔超聲檢查也可能引起并發(fā)癥，如子宮穿孔、子宮內(nèi)膜損傷、宮腔粘連和感染等.近年來(lái)，陰道超聲宮腔聲學(xué)造影逐漸發(fā)展起來(lái)并應(yīng)用于臨床，它通過(guò)觀察造影后的子宮內(nèi)膜病灶的血流灌注情況，使得超聲檢查與腫瘤生物功能活性結(jié)合，從而顯著提高了超聲對(duì)診斷子宮內(nèi)膜良惡性的價(jià)值[19]. Bartkowiak等[20]比較了經(jīng)陰道超聲、陰道超聲宮腔聲學(xué)造影、宮腔鏡三者在診斷子宮內(nèi)膜病變中的準(zhǔn)確率，結(jié)果顯示，陰道超聲宮腔聲學(xué)造影與宮腔鏡在子宮內(nèi)膜局灶性病變的診斷中具有高度一致性.

3.1.2 CT及MRI

CT 和MRI為EC的早期診斷、術(shù)前腫瘤分期的判斷和治療計(jì)劃的制定提供了重要參考.CT用于診斷EC的顯著優(yōu)勢(shì)在于可以較為清楚的判斷病變的浸潤(rùn)程度及轉(zhuǎn)移情況，且不會(huì)被體內(nèi)的金屬物質(zhì)干擾，尤其是增強(qiáng)CT，可以多角度的觀察宮頸與子宮體的關(guān)系，更為明確的判斷宮頸浸潤(rùn)的情況，從而提高其術(shù)前腫瘤分期的準(zhǔn)確率. Bogani G等[21]發(fā)現(xiàn)，多層螺旋CT在EC的早期診斷中更為準(zhǔn)確，其通過(guò)增強(qiáng)病灶與周?chē)＝M織之間的對(duì)比度，更有助于發(fā)現(xiàn)病灶，或更為清晰的顯示病灶性質(zhì)和范圍，可以作為EC早期診斷的工具且有助于EC的術(shù)前分期. MRI 對(duì)軟組織分辨力較高，且多序列、多方位成像，可以清晰的顯示病變組織，對(duì)判斷其浸潤(rùn)范圍、術(shù)前腫瘤分期具有很高的價(jià)值，尤其對(duì)于Ⅰ期的病例[22-23].Rauch GM等[24]的研究結(jié)果表明，MRI用于術(shù)前評(píng)估EC肌層浸潤(rùn)的準(zhǔn)確率為93.1% ，敏感性為92.6%.然而，CT和MRI由于檢查費(fèi)用昂貴，尚未被用作診斷EC的常規(guī)手段.

3.2 病理學(xué)診斷

子宮內(nèi)膜的病理學(xué)檢查是EC診斷的金標(biāo)準(zhǔn).目前，常用的獲取子宮內(nèi)膜的方法是診斷性刮宮或?qū)m腔鏡下診刮.其中，診斷性刮宮作為一種傳統(tǒng)的EC輔助診斷方法已廣泛應(yīng)用于各級(jí)醫(yī)院.但診斷性刮宮是一種盲視操作，無(wú)法判斷其病變范圍及肌層浸潤(rùn)深度，而且在某些情況下由于宮腔形態(tài)的異常而增加了操作難度.除此之外，部分患者因刮取的內(nèi)膜組織較少而無(wú)法得到全面可靠的病理診斷結(jié)果.Stock等[25]發(fā)現(xiàn)，在接受診斷性刮宮的患者中，近60%的患者刮宮范圍不足宮腔總面積的一半，對(duì)于局部病變，單純的診刮可能導(dǎo)致漏診.而宮腔鏡的出現(xiàn)在很大程度上彌補(bǔ)了診斷性刮宮的不足.宮腔鏡下診刮不僅可以直接觀察到子宮腔及頸管內(nèi)病變的部位、形態(tài)和范圍，還可以在直視下對(duì)可疑病變處活檢，進(jìn)而減少了對(duì)EC診斷的遺漏，提高其診斷的準(zhǔn)確率.王迪等[26]研究表明，相比于單純分段診刮組，宮腔鏡下分段診刮及活檢對(duì)術(shù)前EC的病理診斷準(zhǔn)確率更高.盡管宮腔鏡在EC診斷方面的價(jià)值已得到國(guó)內(nèi)外的充分認(rèn)可，但有關(guān)宮腔鏡操作是否會(huì)增加EC患者癌細(xì)胞擴(kuò)散轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)而影響其預(yù)后的問(wèn)題，仍然存在著爭(zhēng)議.然而，兩者均為有創(chuàng)性、侵入性的操作，且費(fèi)用較高、痛苦大，還存在感染、子宮穿孔、大出血等風(fēng)險(xiǎn)，不易被病人接受，導(dǎo)致部分患者因恐懼、拒絕刮宮或?qū)m腔鏡操作而延誤病情.

3.3 外周血相關(guān)指標(biāo)

3.3.1 血清學(xué)標(biāo)志物

目前，CA125是常用于EC的腫瘤標(biāo)志物，但對(duì)于診斷早期EC缺乏敏感性；另外，因CA125 在子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌癥等良性疾病中也有升高的現(xiàn)象，故其特異性不高，不能單獨(dú)應(yīng)用于EC的早期診斷.而HE4對(duì)于診斷EC的特異度較高，但靈敏度較低[27].Huhtinen 等[28]研究顯示，HE4水平在EC患者中顯著升高，而在健康對(duì)照組及子宮內(nèi)膜異位癥組無(wú)明顯升高.另外，HE4有助于預(yù)測(cè)EC的復(fù)發(fā).Brennan等[29]的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在26例復(fù)發(fā)EC的患者中，81%的患者出現(xiàn)了HE4的升高，而僅有46%的患者出現(xiàn)CA125升高.據(jù)文獻(xiàn)[30，31]報(bào)道，新發(fā)現(xiàn)的一種腫瘤標(biāo)志物甲殼質(zhì)酶蛋白 40( YKL-40)在早期的EC中存在高表達(dá)，該研究也顯示其在區(qū)分EC分期方面不如HE4，但若將兩者聯(lián)合，對(duì)EC的早期診斷具有重要的意義.以上腫瘤標(biāo)志物均有助于診斷EC，但臨床工作中應(yīng)避免使用單一的標(biāo)志物，需要聯(lián)合多種腫瘤標(biāo)志物來(lái)綜合判斷.

3.3.2 血小板相關(guān)參數(shù)

早在1872年，Riess等[32]首次報(bào)道了血小板計(jì)數(shù)升高與惡性腫瘤之間的關(guān)系.Karateke等[33]發(fā)現(xiàn)，血小板參數(shù)(如PLT、MPV、PDW和PCT)在EC患者的外周血中呈現(xiàn)升高狀態(tài)，且明顯高于正常組和子宮內(nèi)膜癌前病變組.其中，MPV是最常用于評(píng)估炎癥過(guò)程和癌癥的血小板活性標(biāo)記物.MPV升高被認(rèn)為是外周血中存在大量活躍血小板的指標(biāo)，是全身性炎癥反應(yīng)的結(jié)果，并且在癌癥的進(jìn)展中發(fā)揮重要的作用[34，35].Kurtoglu等[36]報(bào)道了與子宮內(nèi)膜病理良性的對(duì)照組相比，EC患者的MPV值顯著增加.血小板其他重要的參數(shù)包括PDW和PCT.PDW顯示血小板的形狀變化及活性.有活性的血小板可變?yōu)榍蛐尾⑶疑斐鰝巫?，?dǎo)致血小板分布發(fā)生變化，即反映為PDW值升高.PCT依賴于PLT和MPV，顯示血細(xì)胞中血小板的百分比，與血細(xì)胞比容類(lèi)似，并沒(méi)有本身的臨床意義.Karateke等[33]指出，MPV、PDW、PCT與子宮內(nèi)膜病理的嚴(yán)重程度相關(guān)，且在子宮內(nèi)膜癌中值最高.盡管相關(guān)研究驗(yàn)證了血小板參數(shù)與EC的臨床相關(guān)性，但血小板參數(shù)作為一種未知的生物標(biāo)志物，仍需要大量的臨床研究來(lái)證實(shí)其對(duì)EC診療和預(yù)后評(píng)估的臨床價(jià)值.

4 小結(jié)

雖然EC的早期診斷對(duì)于患者的治療及預(yù)后十分重要，但目前尚無(wú)確切的可用于EC早期診斷的方法，仍需要進(jìn)一步的探索研究.因此，尋找便捷、經(jīng)濟(jì)、高效、準(zhǔn)確度高的檢查方法用于EC的早期診斷顯得尤為重要.而外周血相關(guān)指標(biāo)具有費(fèi)用低廉、簡(jiǎn)便易行、可重復(fù)及動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)等優(yōu)點(diǎn)，且患者的依從性高，其中血小板相關(guān)參數(shù)不僅可能對(duì)EC有預(yù)測(cè)價(jià)值，還有可能對(duì)EC的治療及改善預(yù)后有重要的意義.然而，臨床中若采用單一的方法診斷EC其檢出率十分有限，因此應(yīng)聯(lián)合多種輔助檢查手段，以早期發(fā)現(xiàn)EC，降低其發(fā)病率及病死率，改善患者預(yù)后.