醋酸曲普瑞林在治療多囊卵巢綜合征不孕癥中的應(yīng)用

陳星 侯麗輝

文章編號：WHR2018071031

【摘 要】 多囊卵巢綜合征不孕癥患者常需要進行促排卵治療。在促排卵治療過程中使用醋酸曲普瑞林來進行垂體降調(diào)節(jié)可提高妊娠率。醋酸曲普瑞林是合成的促性腺激素釋放激素類似物，有長效和短效兩種劑型，兩者各有優(yōu)缺點。醋酸曲普瑞林還可以用于誘發(fā)卵泡成熟及排出，與HCG相比較一定程度上降低了卵巢過度刺激綜合征發(fā)生的概率。醋酸曲普瑞林在治療多囊卵巢綜合征不孕癥中應(yīng)用的劑量以及采取的治療方案值得探討。

【關(guān)鍵詞】 醋酸曲普瑞林;多囊卵巢綜合征;垂體降調(diào)節(jié);誘發(fā)排卵

多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是一種常見的女性生殖內(nèi)分泌疾病，近年來的中國社區(qū)育齡期女性調(diào)查報告顯示PCOS發(fā)病率為5.6%[1] ，因其所致的不孕癥在排卵障礙不孕癥患者中占90.0%[2]。多數(shù)PCOS不孕癥患者需通過促排卵治療才能懷孕。因此控制性超排卵（controlled ovarian hyperstimulation，COH）是治療PCOS不孕癥的主要手段，目前臨床上促排卵方案的首選是降調(diào)節(jié)長方案[3]，醋酸曲普瑞林是降調(diào)節(jié)方案中常用的促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）。本文作者闡述醋酸曲普瑞林在治療PCOS不孕癥中的應(yīng)用。

醋酸曲普瑞林是人工合成的促性激素釋放激素（GnRH）類似物。其結(jié)構(gòu)與GnRH相似，但其生物效應(yīng)增加至100倍。醋酸曲普瑞林多用于治療子宮內(nèi)膜異位癥、性早熟等。1984年首次報道了在COH中使用GnRH-a獲得了成功[4]。如今GnRH-a已廣泛應(yīng)用于COH治療，其作用機制如下：下丘腦肽能神經(jīng)元分泌GnRH，促進合成卵泡刺激激素（FSH）和黃體生成激素（LH）。由于GnRH-a的親和力更強，在用藥初期使FSH和LH一過性升高。持續(xù)作用后垂體受體被耗竭，對GnRH-a不再敏感，這時FSH和LH開始

*侯麗輝為本文通訊作者

減少，使卵巢性激素降至絕經(jīng)期水平，整個過程稱為垂體降調(diào)節(jié)。因判定標(biāo)準(zhǔn)和檢驗方法的不同，故垂體降調(diào)節(jié)的標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，常用的降調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)：LH<5IU/L，F(xiàn)SH <5IU/L，E2<50pg/mL，子宮內(nèi)膜厚度≤5mm，卵泡直徑≤10mm。

1 醋酸曲普瑞林的應(yīng)用

醋酸曲普瑞林有兩種劑型，一種是長效的（3.75mg/支），通過肌肉注射;一種是短效的（0.1mg/支），經(jīng)皮下注射。不同的劑型有不同的用法。

1.1 長效曲普瑞林的應(yīng)用

臨床上PCOS不孕癥患者常用的是黃體期長方案，方案如下：于黃體期中期開始給予長效曲普瑞林肌注1次，第14天采空腹血化驗，達(dá)到降調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)時給予促性腺激素（Gn）促排卵。李蘇萍等人將423例PCOS不孕癥患者隨機分組，A組在月經(jīng)第21天注射1.200～1.875mg的長效曲普瑞林，等到下一個月經(jīng)周期的第21天時注射同樣劑量的長效曲普瑞林。B組患者僅在第1個月經(jīng)周期的第21天注射1次0.9～1.2mg長效曲普瑞林。結(jié)果提示減少藥物劑量更能改善妊娠結(jié)局，且沒有增加卵巢過度刺激綜合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）的發(fā)生率[5]。單丹等人比較了長效曲普瑞林3.75mg、1.75mg～2.00mg、0.60mg～1.00mg這三種劑量的作用效果，結(jié)論是3.75mg的長效曲普瑞林在不增加Gn用量的情況下臨床妊娠率良好，OHSS發(fā)生率較低，是安全有效的降調(diào)節(jié)方法[6]。因此長效曲普瑞林的使用劑量應(yīng)該根據(jù)患者的具體情況來決定。

1.2 短效曲普瑞林的應(yīng)用

短效曲普瑞林也可應(yīng)用于黃體期長方案，即從月經(jīng)周期第21天開始皮下注射短效醋酸曲普瑞林0.1mg/d，連續(xù)注射14天，達(dá)到降調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)后給予促性腺激素（Gn）進行促排卵。短效曲普瑞林劑量為0.1mg/支，但有些生殖中心甚至減量至0.025mg[7]。楊美瓊等[8]人隨機將250例患者分為兩組，A組自月經(jīng)第21天開始皮下注射短效曲普瑞林，直到HGC日;B組開始同A組一樣，10天后減至0.05mg，直至HCG日。結(jié)果顯示減量方案可減少Gn的用量和用時，提高妊娠率。

1.3 長效與短效曲普瑞林對垂體降調(diào)節(jié)效果的比較

長效曲普瑞林是緩釋劑，每個周期只需要注射一次，不影響患者的正常生活?？梢坏╅_始用藥，整個周期無法調(diào)整，劑量不合適就容易失敗。短效曲普瑞林需要連續(xù)注射14天，加大了患者的痛苦。但優(yōu)點是能隨時調(diào)整治療方案。研究表明在達(dá)到降調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)的情況下，長效曲普瑞林對垂體功能的抑制強度更大，會造成Gn用時用量增加，但二者對促排卵的結(jié)果無影響[9]。總而言之，長效與短效曲普瑞林在臨床實踐中各有利弊，需根據(jù)患者自身條件來選擇合適的治療方案。

2 醋酸曲普瑞林的誘導(dǎo)排卵作用

PCOS不孕癥患者在卵泡成熟時容易發(fā)生卵泡黃素化，需注射人絨膜促性腺激素（HCG）來誘發(fā)排卵，有文獻報道稱PCOS患者在促排卵過程中發(fā)生OHSS的原因與HCG的應(yīng)用具有相關(guān)性[10]。PCOS不孕癥患者是OHSS的高危人群，因此在促排卵過程要慎重選擇藥品種類及劑量。醋酸曲普瑞林注射后會使機體內(nèi)產(chǎn)生LH和FSH峰值，類似于自然周期，所以用來誘發(fā)排卵可提升排卵率。有研究表明，OHSS的發(fā)生主要是因為HCG降低了卵巢色素上皮衍生因子（PEDF）與血管內(nèi)皮生長因子（ VEGF）比值。Miller等人[11]認(rèn)為 GnRH-a可能通過刺激顆粒細(xì)胞分泌強有力的抗血管新生因子PEDF，抵消VEGF表達(dá)，減少OHSS的發(fā)生風(fēng)險[12]。醋酸曲普瑞林誘導(dǎo)排卵的方案是在監(jiān)測卵泡達(dá)到成熟標(biāo)準(zhǔn)時，經(jīng)皮下注射一支短效醋酸曲普瑞林，并指導(dǎo)其同房。王麗等[13]人比較了HCG和醋酸曲普瑞林在PCOS不孕癥患者的促排卵治療中的使用效果。結(jié)論是二者效果相似，使用醋酸曲普瑞林可以預(yù)防OHSS。而張媛媛等人[14]發(fā)現(xiàn)使用曲普瑞林來誘導(dǎo)排卵的患者存在黃體功能不全的風(fēng)險，這是曲普瑞林激發(fā)的LH峰持續(xù)作用時間較短的緣故。國外有報道采用GnRH-a進行誘發(fā)排卵造成流產(chǎn)率升高[15]。因此采用醋酸曲普瑞林來作為“扳機”藥物時應(yīng)給予黃體支持以改善妊娠結(jié)局。

綜上所述，醋酸曲普瑞林是一種促性腺激素釋放激素激動劑，可用于垂體降調(diào)節(jié)和誘導(dǎo)排卵。在PCOS不孕癥患者促排卵過程中進行垂體降調(diào)節(jié)可以提高妊娠率。在誘導(dǎo)排卵中應(yīng)用醋酸曲普瑞林可以降低OHSS發(fā)生的概率，使得PCOS患者更為安全。醋酸曲普瑞林在治療PCOS不孕癥中應(yīng)用的促排卵方案、藥物劑型劑量還需深入探討，以求給予PCOS不孕癥患者更好的治療。

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