靈芝生物活性成分及其藥理作用研究進(jìn)展

李玲 孫元章 李剛

摘? ?要? ?靈芝中含有多糖類、三萜類、蛋白質(zhì)、甾醇類、核苷類、微量元素等生物活性成分，具有免疫調(diào)節(jié)、抗癌、降血糖、抗氧化、抗纖維化、抗衰老等功效，藥理作用廣泛。從靈芝的生物活性物質(zhì)、藥理活性、毒性進(jìn)行綜述，旨在為靈芝的進(jìn)一步研究和擴大應(yīng)用范圍提供依據(jù)。

關(guān)鍵詞? ?靈芝;生物活性成分;藥理作用

中圖分類號：S567.3+ 1? ?文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C? ? DOI：10.19415/j.cnki.1673-890x.2019.4.017

世界上有150萬種菌類，其中約2 000種是可以安全食用的，約300種具有藥用價值[1]。靈芝（Ganoderma Lucidum），又名林中靈、瓊珍，是多孔菌科真菌靈芝的子實體，具有免疫調(diào)節(jié)、抗病毒、抗腫瘤、降血脂、保護(hù)心臟等藥理作用，且安全性高、不良反應(yīng)少，得到了許多醫(yī)學(xué)研究者的高度重視。目前靈芝已被廣泛用于醫(yī)藥、營養(yǎng)保健、化妝品等行業(yè)[2]。

1 靈芝生物活性成分

從靈芝中分離到431種次級代謝產(chǎn)物，主要有靈芝多糖、三萜類化合物、蛋白質(zhì)等活性成分，具有很高的藥用價值和藥理功能。

靈芝多糖（GLP）是靈芝最主要的活性成分，目前從靈芝孢子、子實體和菌絲體中分離出200多種[3]，其結(jié)構(gòu)復(fù)雜、藥理學(xué)特性顯著。研究發(fā)現(xiàn)β-葡聚糖的藥理學(xué)特性受橫向支鏈數(shù)量、側(cè)鏈長度和鍵數(shù)比例的影響[4]。靈芝含有超過380種萜類化合物（GLT）和30多種甾體化合物[5]，按其分子中所含碳原子數(shù)的不同分為C30、C27和C24三大類[6]。B.S. Gill等從靈芝菌絲體中分離出一種多肽，對于人體免疫應(yīng)答具有調(diào)節(jié)作用[7]。靈芝中含有很多酶，例如淀粉酶、纖維素酶、SOD、漆酶同工酶等[8]。靈芝菌絲體中的核苷類物質(zhì)，例如尿嘧啶、腺嘌呤、靈芝嘌呤等[9]，其含量、種類因靈芝品種、部位及生長階段有所差異。從靈芝培養(yǎng)液中分離到大量脂肪酸類化合物（硬脂酸、花生酸、二十二烷酸等），具有抑制組胺釋放的能力[10]。靈芝中還含有各類甾醇類物質(zhì)、維生素、β-胡蘿卜素等，在維持身體生理功能方面發(fā)揮著重要作用[11]。靈芝中生物堿含量比較低，僅從靈芝菌絲體和赤芝孢子粉中分離得到，研究發(fā)現(xiàn)甜菜堿、靈芝酸等具有抗菌消炎、平喘、降壓、抗癌等功效[12]。此外，靈芝中還含有約24種礦物質(zhì)，其中硒和鍺因為具有抗癌、降血壓、增強免疫力等作用，得到廣泛的關(guān)注[13]。

2 靈芝中生物活性物質(zhì)的藥理作用

2.1 抗腫瘤

研究證實，GLP可通過增強宿主免疫功能實現(xiàn)抗腫瘤作用[14]。β-D-葡聚糖與血清特異性蛋白或白細(xì)胞表面結(jié)合，能夠激活巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、T輔助細(xì)胞和其他效應(yīng)細(xì)胞產(chǎn)生白介素、干擾素、腫瘤壞死因子、NO及抗體，起到抗腫瘤的作用[15]。癌癥患者常規(guī)化療結(jié)合服用GLP，可以顯著提高機體免疫力，達(dá)到抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn)一定劑量的GLP能夠抑制白血病細(xì)胞K562的生長并刺激其分化成為成熟的紅細(xì)胞[16]。

GLT和靈芝酸T通過調(diào)節(jié)IL-8和基質(zhì)金屬蛋白酶來預(yù)防腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移性生長，并能抑制巨噬細(xì)胞中炎性細(xì)胞因子分泌，還可以通過抑制細(xì)胞周期蛋白酶的活性阻斷癌細(xì)胞生長[17]。甘露醇F對Lewis肺癌、T-47D細(xì)胞系和肉瘤-180有細(xì)胞毒性效應(yīng)[18]。

2.2 免疫調(diào)節(jié)作用

靈芝提取物（WGL）能夠誘導(dǎo)T和B淋巴細(xì)胞合成分泌多種免疫細(xì)胞因子（IL、IFN、CSF等），大大增強細(xì)胞介導(dǎo)的免疫功能，如圖1所示[19-20]。對老年小鼠的體外研究發(fā)現(xiàn)，混合淋巴細(xì)胞在受到同種異型抗原刺激后分泌IL-2，同時GLPP促進(jìn)脾細(xì)胞合成分泌IL-2，達(dá)到雙向組合應(yīng)答[21]。

2.3 抗氧化

GLP、GLT及酚類成分具有抗氧化和清除自由基作用[22]。S.Wachtel Galor等發(fā)現(xiàn)人體可迅速吸收靈芝的抗氧化成分，提高抗氧化功能[23]。靈芝利用其抗氧化機制可以防止巨噬細(xì)胞壞死，保護(hù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體和巨噬細(xì)胞免受氧化損傷，減少過氧化氫酶、SOD、糖分解酶等參與的酶促反應(yīng)和非酶促反應(yīng)，對乳腺癌具有顯著療效[24-26]。

2.4 抗糖尿病

Gao等對71名患有Ⅱ型糖尿病的成年患者每天補充GLP提取物持續(xù)12周，患者體內(nèi)糖基化血紅蛋白和血漿葡萄糖水平都明顯降低[27]。給肥胖糖尿病小鼠灌服WGL（按照小鼠體重每千克灌服WGL 0.03， 0.3 mg），治療一周后檢測到小鼠血糖水平顯著降低，與對照組相比，磷酸烯醇-丙酮酸羧激酶（PEPCK）水平明顯降低，推測WGL可抑制肝臟PEPCK的基因表達(dá)，從而導(dǎo)致血糖水平降低[28]。也有研究推測GLP通過提高胰島素水平，增強肝臟葡萄糖激酶、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶和磷酸果糖激酶的活性以調(diào)節(jié)血糖[29]。有研究發(fā)現(xiàn)GLPP和WGL能夠抑制蛋白酪氨酸磷酸酶活性，增加胰島素水平，起到抗糖尿病及降血脂作用[30]。

2.5 抗菌

靈芝能夠抑制15種革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌生長，例如幽門螺旋菌、大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、蠟狀芽孢桿菌、尖孢鐮刀菌、灰霉病菌和輪紋病菌等，其中GLP起著至關(guān)重要的抗菌作用[26，31-32]。靈芝可產(chǎn)生倍半萜類氫醌，可以抑制耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的生長，配合使用抗生素或與化療結(jié)合能夠大大提高治療效果[26，32]。體外檢測顯示不同濃度的靈芝牙膏具有抗白色念珠菌等口腔真菌的效果[31]。

2.6 克服抗癌藥物引起的副作用

靈芝可以克服化學(xué)藥物治療引起的各種副作用，例如阿霉素誘導(dǎo)的心臟毒性、順鉑劑量依賴性腎毒性等。研究發(fā)現(xiàn)給患有心臟病的大鼠給藥阿霉素之前注射WGL，大鼠的心臟毒性得到明顯緩解[33]。N. Sheena等研究發(fā)現(xiàn)順鉑療法結(jié)合WGL處理使得小鼠腎臟的抗氧化防御系統(tǒng)恢復(fù)正常[34]。

2.7 心臟保護(hù)

靈芝能夠降低血膽固醇、甘油三酯和血壓水平，形成抗血栓，對心血管系統(tǒng)有重要影響[35-36]。WGL可以緩解阿霉素誘導(dǎo)產(chǎn)生的心臟毒性，其主要作用機制是靈芝能夠顯著提高谷胱甘肽含量和激活不同抗氧化酶的活性，高水平的谷胱甘肽激活了SOD、CAT和GPX的活性，從而起到保護(hù)心臟的作用[23，37]。目前有研究顯示給全體缺血的大鼠和大鼠離體的心臟灌注WGL，持續(xù)15 d可以減少心肌細(xì)胞壞死死亡，減輕再灌注攣縮，有效起到保護(hù)心臟的作用[38]。

2.8 促進(jìn)認(rèn)知功能

GLP不僅可以促進(jìn)AD模型小鼠的NPC增殖，改善認(rèn)知功能障礙，還可以減少β-淀粉樣蛋白沉積，產(chǎn)生抗衰老的潛在效果。體外研究發(fā)現(xiàn)GLP保護(hù)神經(jīng)元免于缺氧/復(fù)氧損傷，WGL可以減弱Aβ誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和突觸毒性[39]，因此S. Huang等人提出，GLP、WGL和靈芝孢子油的多靶點特性對治療奧茲海默癥等多因素神經(jīng)退行性疾病具有顯著療效[40]。

2.9 保肝

多項動物研究顯示，WGL和GLT對急性肝炎具有防御作用，通過阻斷血小板衍生生長因子β受體的能力，抑制肝星狀細(xì)胞和肝纖維化[41]。R. Yan等用靈芝藥劑治療355例乙型肝炎病例中，92.4%的患者顯示陽性結(jié)果[42]。目前靈芝常用于肝臟疾病的輔助治療和常規(guī)治療。

2.10 抗良性前列腺增生

WGL能夠抑制5α-還原酶活性，抑制腹側(cè)前列腺再生和雄激素誘導(dǎo)的LNCaP細(xì)胞生長，產(chǎn)生的抗雄激素在預(yù)防良性前列腺增生方面發(fā)揮著巨大的作用[43]。

2.11 抗炎抗關(guān)節(jié)炎

GLT通過抑制小鼠巨噬細(xì)胞系中幾種炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯，可用作抗炎和抗增殖劑[44]。靈芝β-葡聚糖通過結(jié)合Dectin-1受體發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)活性，同時誘導(dǎo)促炎癥和抗炎癥之間的穩(wěn)定性響應(yīng)[45]。

靈芝可以抑制NF-KB蛋白表達(dá)，抑制類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎滑膜成纖維細(xì)胞的增殖，抑制IL-1β或脂多糖誘導(dǎo)單核細(xì)胞趨化蛋白-1的表達(dá)[46]。

2.12 抗骨質(zhì)疏松

WGL可以防止卵巢切除術(shù)引起的骨質(zhì)流失，降低血清骨鈣素水平，與17β-雌二醇的作用相同。另外靈芝還可以治療性激素相關(guān)的老年疾?。ü琴|(zhì)疏松癥等），其作用機制可能是通過與雌激素受體結(jié)合，或者改善與骨骼健康相關(guān)的血清礦物質(zhì)（如鈣、鐵和磷）含量起作用[47]。

2.13 抑制血管生成

靈芝是一種腫瘤過表達(dá)生成血管的刺激介質(zhì)，具有抗血管生成、抑制NO產(chǎn)生的特性。當(dāng)缺氧條件下服用大量GLPP可以減少人體中肺癌細(xì)胞[17]。

2.14 鎮(zhèn)痛

小鼠扭體實驗中，給小鼠灌服乙酸乙酯和甲醇提取物（500， 1 000 mg·kg-1），1 h后給小鼠腹膜內(nèi)注射0.2 mL乙酸，觀察到乙酸乙酯和甲醇提取物均能夠抑制由乙酸誘導(dǎo)的腹部收縮反應(yīng)，說明靈芝提取物具有顯著的鎮(zhèn)痛作用。

3 毒性研究

目前大多數(shù)報道都是關(guān)于靈芝的生物活性成分的藥理特性，其毒性研究卻很少[48]。在美國、新西蘭和印度都曾報道過患者對靈芝出現(xiàn)過敏等不良反應(yīng)的案例。靈芝具有抗凝血、降低血糖作用，因此服用抗凝血劑、抗血小板藥或胃潰瘍患者以及低血糖患者都應(yīng)謹(jǐn)慎。S.C Dewi等發(fā)現(xiàn)給大鼠灌服WGL>1.2 mg·kg-1體重時，大鼠肝臟出現(xiàn)亞慢性中毒現(xiàn)象[49]。R. Dulay等發(fā)現(xiàn)WGL對斑馬魚胚胎會產(chǎn)生毒性和致畸作用，導(dǎo)致斑馬魚胚胎的形態(tài)異常、生長遲緩、致死和亞致死效應(yīng)[50]。雖然幾十年來靈芝常被作為抗癌劑，與化學(xué)療法聯(lián)合使用預(yù)防、治療癌癥，但我們也不應(yīng)該忽視其潛在的毒性[51]。在疾病治療過程中應(yīng)該時刻監(jiān)測血漿中靈芝的生物活性成分含量以控制毒性。

4 小結(jié)

靈芝的子實體、菌絲體和孢子中含有大量的藥理活性物質(zhì)，是非常有價值的藥用和營養(yǎng)保健劑的來源。以往的研究大多突出靈芝所具有的化學(xué)成分及其藥用功效，側(cè)重利用其藥理學(xué)特性來治療各種慢性、急性疾病，關(guān)于靈芝的不良反應(yīng)和毒性的研究甚少。關(guān)于靈芝的毒性和安全性的研究和臨床試驗有待深入開展，從而使靈芝這種古老的中藥材可以更好地服務(wù)于人民的健康。

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（助理編輯：易 婧;責(zé)任編輯：丁志祥）