延緩衰老不是夢(mèng)

方陵生

美國影片《返老還童》中，主人公本杰明·巴頓的一生與常人的一生正好相反。常人都是在時(shí)鐘的順時(shí)針旋轉(zhuǎn)中漸漸老去，而他卻在時(shí)鐘的逆時(shí)針旋轉(zhuǎn)中返老還童。本杰明身上的種種特征表明，鐘表匠蓋特先生逆轉(zhuǎn)時(shí)光的愿望在他的身上得到了完美體現(xiàn)。

這是一個(gè)引人入勝的科幻故事，它所表達(dá)的正是人類從古到今對(duì)生命永恒的渴望。對(duì)于青少年朋友來說，衰老似乎是一個(gè)很遙遠(yuǎn)的話題，但衰老終究會(huì)降臨到每個(gè)人的身上。生老病死，就像太陽的東升西落、月亮的陰晴圓缺一樣，都是天地萬物亙古不變的自然規(guī)律。雖然我們無法抗拒自然規(guī)律，但隨著社會(huì)的發(fā)展、醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，延緩衰老已不再是人們的幻想和奢望。科學(xué)家們一直在不斷地探索生命的奧秘，致力于研究衰老的內(nèi)在機(jī)制和環(huán)境影響，并且已找到開發(fā)抗衰老化合物的途徑。

澳大利亞醫(yī)學(xué)研究所正在考慮如何開發(fā)抗衰老行業(yè)的最新產(chǎn)品——一種富含煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD +）的產(chǎn)品?！癗AD +”是我們身體分泌的一種普通化學(xué)物質(zhì)，但對(duì)我們的新陳代謝至關(guān)重要。

美國麻省理工學(xué)院教授倫納德·加倫特多年來一直是NAD+產(chǎn)品的支持者。2015年，他成立了一家公司來推銷這類產(chǎn)品。截至目前，公司已有成千上萬的用戶。甚至美國宇航局也希望利用NAD+，來修復(fù)宇航員身上因被宇宙射線轟擊而受損的DNA，因?yàn)镈NA損傷是與衰老有關(guān)的因素之一。

如今，抗衰老的目標(biāo)已不是“延壽”，而是延長“健康壽命”，即延長被各種老化疾病纏身之前的這段時(shí)間。這些老化疾病包括心臟病、關(guān)節(jié)炎、癌癥、腎臟病和阿爾茨海默癥等。

20世紀(jì)80年代后期，科學(xué)家們?cè)诮湍妇途€蟲身上證明了延緩衰老是大有希望的。他們通過修補(bǔ)這些生物的基因，從而延長了它們的健康壽命。例如，通過修改線蟲的某個(gè)基因，它的壽命甚至可以翻倍！這給了科學(xué)家們很大的啟示。

那么，科學(xué)家們找到“青春之泉”了嗎？人們應(yīng)該服用NAD +補(bǔ)充劑嗎？

這感覺有點(diǎn)像科幻電影《黑客帝國》里的某個(gè)場景：“夢(mèng)神”拿出藍(lán)色藥片和紅色藥片讓尼奧選擇，“吃下藍(lán)藥片，故事結(jié)束，你在床上醒來，相信你愿意相信的一切;吃下紅藥片……我告訴你兔子洞有多深”。

就像電影里那樣，“藍(lán)色藥丸”派的科學(xué)家認(rèn)為：我們對(duì)老齡化已有了足夠多的了解，可以對(duì)衰老進(jìn)行干預(yù);“紅色藥丸”派的科學(xué)家則認(rèn)為：“兔子洞”太深，我們目前所了解的還沒到足以對(duì)衰老進(jìn)行干預(yù)的程度。

藍(lán)色藥丸派——開發(fā)青春之泉

一些科學(xué)家正在為實(shí)現(xiàn)人類抗衰老的理想而奮斗。美國科學(xué)家克雷格·文特爾是人類基因組學(xué)的先驅(qū)，他創(chuàng)辦了一個(gè)為人類長壽解碼的基因組學(xué)公司。此外，美國加州的Alkahest公司正在挖掘年輕血液中的再生因子，其他一些初創(chuàng)企業(yè)也在從不同的方向嘗試破解人類的長壽之謎。

20世紀(jì)80年代末，辛西婭·肯尼恩對(duì)長僅1毫米且全身只有959個(gè)細(xì)胞的一種蠕蟲進(jìn)行了研究。這種蠕蟲的學(xué)名為“秀麗隱桿線蟲”，肯尼恩被它明顯的老化過程所震撼。在短短2周內(nèi)，它就從一只活躍靈動(dòng)的小蟲子，徹底變成了一只幾乎無法在培養(yǎng)皿中拖動(dòng)自己笨重身體的老家伙。

她大膽猜想：也許就像發(fā)育一樣，衰老也是一種控制過程。她嘗試用誘變的化學(xué)物質(zhì)來改變線蟲的基因，果然獲得了一個(gè)非凡的突變體，4周后它還像年輕時(shí)那樣靈活，她由此得知，對(duì)單個(gè)基因的調(diào)整能使其壽命倍加。

1993年，肯尼恩在《自然》雜志上發(fā)表論文，公布她發(fā)現(xiàn)了蠕蟲長壽基因“DAF-2”。哺乳動(dòng)物也有2個(gè)與“DAF-2”相似的基因，人類基因組中對(duì)應(yīng)于蠕蟲長壽基因的是胰島素受體基因和胰島素樣生長因子1受體基因（IGF1R）。胰島素的作用是動(dòng)員身體對(duì)食物攝入做出相應(yīng)的反應(yīng)，以確保身體的多個(gè)系統(tǒng)能迅速動(dòng)員起來。胰島素受體將信號(hào)傳遞給身體組織，再根據(jù)需要分解營養(yǎng)物質(zhì)或儲(chǔ)存脂肪。

在20世紀(jì)30年代那個(gè)有許多人挨餓的大蕭條時(shí)期，康奈爾大學(xué)營養(yǎng)學(xué)家克萊夫·麥凱曾進(jìn)行了熱量限制的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。結(jié)果令他大吃一驚：只要提供適當(dāng)?shù)臓I養(yǎng)和熱量限制便可令大鼠活得更久。之后，他在酵母菌、蠕蟲、蒼蠅、小鼠和靈長類動(dòng)物中也成功驗(yàn)證了這個(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

研究發(fā)現(xiàn)，減少30%的卡路里攝入，就可以延長實(shí)驗(yàn)生物30%的壽命，但這個(gè)結(jié)果對(duì)靈長類動(dòng)物的影響很小，況且沒有多少人能夠堅(jiān)持終生節(jié)食的習(xí)慣。

經(jīng)過進(jìn)一步的研究，科學(xué)家還發(fā)現(xiàn)了長壽的人和長壽的狗所攜帶的IGF1R基因改變，以及另一個(gè)既能導(dǎo)致線蟲壽命延長一倍，又存在于長壽男性身上的DAF-16基因，這些人攜帶的一種叫做FOXO3A的變異基因內(nèi)含有可識(shí)別的DAF-16編碼。

另一個(gè)老化機(jī)制的啟示來自于酵母菌。酵母菌具有許多可識(shí)別的衰老特征，單一的一個(gè)酵母細(xì)胞在幾天后就會(huì)衰老死亡，而減少酵母菌攝取的熱量可延長其壽命。

和其他生物體一樣，熱量受到限制的酵母菌壽命會(huì)有所增加。由于酵母菌沒有胰島素或IGF-1受體，那推測(cè)一定會(huì)有其他一些基因成分來負(fù)責(zé)感知熱量。2005年，研究人員發(fā)現(xiàn)，它就是一種叫作“雷帕霉素靶蛋白”（mTOR）的奇怪基因。當(dāng)mTOR基因感知到低熱量水平時(shí)，就會(huì)降低蛋白質(zhì)合成的速度。

這似乎有些道理。熱量限制使新陳代謝從“富足”轉(zhuǎn)變?yōu)椤熬o縮”。這就好比在你薪水大幅減少時(shí)，你會(huì)縮減開支，舊東西能用則用。同樣，熱量限制導(dǎo)致隨之產(chǎn)生的壓力反應(yīng)也延長了壽命。最近，研究者對(duì)小鼠和人類的研究實(shí)驗(yàn)表明，禁食可以加速機(jī)體組織重建，清除受損的“衰老細(xì)胞”，并開啟干細(xì)胞更新機(jī)制。

21世紀(jì)初，有關(guān)衰老研究的成果層出不窮。根據(jù)對(duì)蠕蟲和酵母菌的研究所提供的一些線索，研究人員發(fā)現(xiàn)了完整的衰老過程。但是，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中通過改變基因延長壽命的做法對(duì)人類而言是不可能實(shí)現(xiàn)的，那么藥物能達(dá)到同樣的效果嗎？

1997年，大衛(wèi)·辛克萊在實(shí)驗(yàn)室里發(fā)現(xiàn)了一種加速酵母衰老的突變基因SGS1，就像酵母一樣，受這種基因影響的人衰老得更快。真正令他著迷的是酵母的SIR2基因，它似乎是限制熱量攝入的一個(gè)杠桿。2003年，他在紅葡萄酒中發(fā)現(xiàn)了一種名為“白藜蘆醇”的植物衍生化合物，但是必須喝數(shù)升紅葡萄酒才能達(dá)到其活性劑量。不久，他創(chuàng)辦的Sirtris公司實(shí)現(xiàn)了白藜蘆醇的商業(yè)化，并在2008年被葛蘭素史克公司成功收購。目前，葛蘭素史克公司對(duì)一系列sirtuin活性化合物進(jìn)行了測(cè)試，其中一些化合物的活性成分是白藜蘆醇的1000倍。

如今，辛克萊的注意力已轉(zhuǎn)移到了NAD+。長壽基因Sirtuin被確認(rèn)為是酵母中的抗衰老杠桿，而NAD+顯然就是sirtuin機(jī)制中的潤滑劑。NAD+可以促進(jìn)多種代謝反應(yīng)，但很少有人想到它能提供一種潛在的治療方法。然而，當(dāng)時(shí)人們不清楚如何提高它的水平，因?yàn)镹AD+本身是非常不穩(wěn)定的，并且不能成功進(jìn)入需要它的細(xì)胞內(nèi)部。

但有兩件事改變了游戲規(guī)則：一是研究人員發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增長，NAD+水平會(huì)不斷下降，但通過熱量限制和鍛煉可提高NAD+水平;二是確定了幾種天然的NAD+——煙酰胺單核苷酸（NMN）和煙酰胺核糖（NR），它們更穩(wěn)定，甚至可以進(jìn)入細(xì)胞并提高人體NAD+水平。

2016年，瑞士聯(lián)邦理工學(xué)院實(shí)驗(yàn)室的研究表明，NR可促進(jìn)皮膚、大腦和肌肉干細(xì)胞的增殖，并略微延長小鼠的壽命，甚至包括已進(jìn)入中年的小鼠。此外，辛克萊的實(shí)驗(yàn)研究還顯示，用NMN增強(qiáng)劑治療的小鼠，其肌肉強(qiáng)度可得到改善，并具有更強(qiáng)的DNA修復(fù)能力。這也正是美國宇航局選擇與辛克萊實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行合作的關(guān)鍵性原因。

辛克萊正計(jì)劃使用NMN增強(qiáng)劑或與其相近的化合物進(jìn)行臨床試驗(yàn)。他此前對(duì)120名年齡在60-80歲之間的人進(jìn)行的一項(xiàng)試驗(yàn)表明，這些老年人在服用補(bǔ)充劑后的8周多時(shí)間內(nèi)提高了NAD+的水平，而且沒有任何毒副作用。最近辛克萊又在一次會(huì)議上報(bào)告稱，NMN增強(qiáng)劑不僅能幫助老齡鼠生長出更強(qiáng)壯的肌肉，而且還能刺激小血管的生長。

紅色藥丸派——看不到盡頭的“兔子洞”

在過去30年里，學(xué)術(shù)界對(duì)衰老的所有認(rèn)知足以加速人們對(duì)衰老的干預(yù)嗎？迄今所有候選化合物的開發(fā)似乎都是奔著限制熱量而去的。但是，以限制熱量的方式來促進(jìn)壽命延長的這個(gè)“兔子洞”非常深。

事實(shí)上，老鼠實(shí)驗(yàn)的效果也不盡相同，這取決于它們的品種、性別，甚至是食物。而且，影響壽命長短的并不僅僅是熱量限制問題。作為一個(gè)被賦予特定的性別和具備一套獨(dú)特基因的生命個(gè)體，需要適應(yīng)所有影響壽命的因素。

多年來，一種令人信服的理論認(rèn)為，細(xì)胞氧化的有害副產(chǎn)品——自由基會(huì)對(duì)身體造成持續(xù)性的破壞。但最近的許多實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，減少小鼠或果蠅體內(nèi)的自由基并不能延緩衰老的過程，似乎還會(huì)產(chǎn)生相反的效果。如今，有新的觀點(diǎn)認(rèn)為，來自自由基、禁食或運(yùn)動(dòng)的壓力信號(hào)都會(huì)引發(fā)適應(yīng)性的抗衰老反應(yīng)。

但這并不意味著過去的理論是完全錯(cuò)誤的，只是在衰老過程中還有很多其他的事情在同時(shí)發(fā)生著。細(xì)胞衰老的相關(guān)因素至少有9個(gè)，如染色體末端的端粒磨損，改變DNA密碼讀取方式的“表觀遺傳”失調(diào)等。

肯尼恩延長線蟲壽命的研究曾一度讓人們認(rèn)為，調(diào)整衰老控制可能很簡單。盡管我們確實(shí)可以將線蟲壽命延長10倍，但是相比線蟲，哺乳動(dòng)物要復(fù)雜得多。這就好比將福特T型車與特斯拉汽車相比，也許汽車修理工用扳手就能輕松解決福特T型車的問題，但肯定無法用扳手搞定特斯拉汽車的問題。

幸運(yùn)的是，就像今天的汽車修理工一樣，研究人員如今擁有大量令人難以置信的工具來處理細(xì)胞的復(fù)雜問題，例如監(jiān)控每一個(gè)基因和新陳代謝活動(dòng)，并把問題留給機(jī)器學(xué)習(xí)算法去解決。

但這一切并不意味著在這個(gè)研制抗衰老藥物的時(shí)代，我們需要去探索“兔子洞”的每一條死胡同，而是要選擇最有前景的新化合物進(jìn)行研究測(cè)試。雷帕霉素是最早試驗(yàn)成功的抗衰老化合物，用雷帕霉素喂養(yǎng)的20個(gè)月大的小鼠（相當(dāng)于60歲的人類）平均壽命增加了約10%。盡管雷帕霉素具有許多優(yōu)良特性，但它不太可能被作為延緩衰老實(shí)驗(yàn)的首選藥物。這是因?yàn)楦邉┝渴褂美着撩顾貢?huì)產(chǎn)生多種副作用，包括抑制免疫系統(tǒng)、提高血糖水平、引發(fā)癌癥等。目前，安全且可負(fù)擔(dān)得起的糖尿病藥物——二甲雙胍已成為抗衰老藥物試驗(yàn)的首選，另一種糖尿病藥物阿卡波糖，則是抗衰老化合物測(cè)試的候選藥物。相信在不久的未來，當(dāng)藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)一種不針對(duì)任何特定疾病的藥物用來預(yù)防衰老時(shí)，抗衰老醫(yī)學(xué)的新世界大門就將正式開啟。