高尿酸血癥與高血壓的關(guān)系

方皓

摘要：近年來，隨著營養(yǎng)條件改善，人類的平均壽命延長，高尿酸血癥的發(fā)病率日趨升高，本文就高尿酸血癥引起高血壓的發(fā)病機理及治療作一綜述。

關(guān)鍵詞：高尿酸血癥高血壓發(fā)病機理氯沙坦

高尿酸血癥（HUA）定義為血尿酸水平男性大于6.5或7.0mg/dl，女性大于6.0或6.5mg/dl。以往，HUA作為嘌呤代謝紊亂所致的疾病僅重視痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)石沉積和腎尿酸結(jié)石形成等的診斷與治療，目前大量證據(jù)表明，HUA與高血壓和心血管疾病在流行病學(xué)、發(fā)病機制以及相關(guān)治療上密切相關(guān)。特別是在高血壓完全控制的情況下，心血管事件的發(fā)生率仍無明顯下降，HUA因可被糾正而減少心血管事件的發(fā)生，所以受到臨床重視。

1、HUA與高血壓、心血管疾病相互關(guān)系的流行病依據(jù)

有證據(jù)表明，HUA是發(fā)展為輕度高血壓的獨立危險因素。Jossa等[1]報道男性血尿酸水平提高3mg/dl，發(fā)展至輕度高血壓的可能性為87%。而Abbott和Freedman等[2，3]分別觀察到在男性和女性人群中，HUA是冠心病的危險因素。

高血壓患者的血尿酸水平往往高于血壓正常者，高血壓患者在排除常見的利尿劑治療升高血尿酸水平外，25%的未治療高血壓患者伴隨HUA，而在接受利尿劑治療的患者中更有40%～50%伴HUA[4]。如果患者HUA和高血壓同時存在，與單獨患高血壓相比較，前者發(fā)生冠心病或腦血管疾病的危險性高于后者。有學(xué)者報道，HUA伴高血壓者發(fā)生冠心病或心血管疾病的危險性是正常尿酸伴高血壓者的3～5倍。最近，Mderman等[5]在評價7978例輕至中度高血壓患者降壓治療前后血尿酸水平與心血管疾病發(fā)病率的關(guān)系時發(fā)現(xiàn)，在血壓控制的情況下，除外其他心血管危險因素，包括血清肌酐、體重指數(shù)和利尿劑使用等，兩者呈顯著相關(guān)，說明在降壓治療中血尿酸水平與心血管事件的發(fā)生顯著相關(guān)。

值得注意的是，HUA還增加高血壓、心腦血管疾病以及老年人的死亡率[6，7]，也是Ⅱ型糖尿病患者致命和非致命腦血管意外的獨立危險因素[8]。

2、高血壓患者血尿酸增高的機理

尿酸是通過黃嘌呤脫氫酶或黃嘌呤氧化酶降解嘌呤形成的。約2/3尿酸由腎臟排泄，其余尿酸由消化道清除，此途徑是腎功能衰竭時排尿酸的主要途徑。根據(jù)藥代動力學(xué)腎臟清除尿酸為四室模型，包括遠(yuǎn)曲小管的濾過、重吸收、腎小管的分泌和分泌后再吸收。最近研究表明，尿酸的重吸收和分泌是通過離子交換轉(zhuǎn)運系統(tǒng)（anion—exchange transport）來實現(xiàn)的[9]。

血清尿酸的增高是由生成增多或清除減少所致，前者包括高嘌呤飲食和體力活動，后者包括：（1）腎功能下降時腎小球濾過率下降;（2）應(yīng)用利尿劑造成容量減少，使尿酸重吸收增加;（3）乳酸或酮酸抑制離子交換轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，使腎小管分泌尿酸被抑制導(dǎo)致HUA，如劇烈運動或酗酒以及禁食使乳酸和酮酸增高，均抑制腎小管分泌尿酸，使血尿酸增高。

高血壓患者的血尿酸增高與血清乳酸水平增高、腎臟的尿酸清除下降有關(guān)。高血壓除引起大血管病變，同樣造成微血管損害，這一點通過高血壓患者的肌肉、甲床和腎臟的毛細(xì)血管稀少獲得證實[10]。微血管病變導(dǎo)致組織缺氧，不僅使血乳酸水平增高致腎臟清除尿酸減少，而且使尿酸形成過程中的底物，如腺嘌呤、次黃嘌呤以及酶增加。John—Son等[11]認(rèn)為，腎臟微血管病變造成腎臟內(nèi)缺血和腎損害，從而影響壓力排鈉機制導(dǎo)致鹽依賴高血壓（salt—dependent hyperten— sion）。腎臟內(nèi)缺血不僅損害血壓調(diào)節(jié)機制，而且因局部組織缺氧，通過乳酸的作用減少尿酸鹽的清除，增加尿酸的生成。由此可見，腎臟本身疾病和高血壓引起的腎臟病變是導(dǎo)致高血壓患者血尿酸增高的原因。

3、HUA引起高血壓、心血管疾病、腎臟疾病的機理

HUA除了與心血管疾病危險因素之一的高血壓相關(guān)外，還與其他危險因素，包括肥胖、脂代謝紊亂、胰島素抵抗、酗酒和腎臟疾病相關(guān)[12]。因此，HUA與冠心病相關(guān)的結(jié)論往往可能是因為HUA與冠心病危險因素相關(guān)所導(dǎo)致，而非直接相關(guān)。例如，在糾正了年齡、收縮壓、體重和血清膽固醇水平后，HUA與心肌梗死無顯著相關(guān)。就目前而言，HUA導(dǎo)致高血壓和心血管疾病的病理基礎(chǔ)并不明了，但在某些痛風(fēng)病人進行降尿酸治療前可在病人的血管和心臟瓣膜上發(fā)現(xiàn)尿酸鹽結(jié)晶?；A(chǔ)研究表明，尿酸在體外增加血小板的聚集，而且尿酸鹽結(jié)晶可激活血小板，提示HUA有增加冠狀動脈栓塞的可能。

臨床上可從白血病或淋巴瘤化療后急性高尿酸血癥導(dǎo)致急性腎功能衰竭證實HUA可直接引起腎臟病變，這些病人的尿酸濃度增高，腎小管內(nèi)尿酸鹽結(jié)晶大量形成，導(dǎo)致腎小管堵塞和破裂，間質(zhì)炎性反應(yīng)，最終造成急性腎功能衰竭。高血壓并發(fā)HUA由于最初是尿酸排泄減少，因此慢性HUA導(dǎo)致的腎病與尿酸鹽在腎臟中的沉積以及尿酸鹽引起的局部炎性反應(yīng)有關(guān)。尿酸鹽是已知的炎性物質(zhì)，通過經(jīng)典和旁道激活補體，刺激中性粒細(xì)胞釋放蛋白酶和氧化劑，刺激肥大細(xì)胞，激活血小板和凝血過程。痛風(fēng)性腎病主要表現(xiàn)為動脈硬化、腎小球硬化癥以及腎小管肥大和擴張（尤其是HenleS loops）。

4、高血壓患者并發(fā)HUA的降尿酸治療

有關(guān)高血壓患者并發(fā)高血尿酸水平是否需要降尿酸治療，至今尚無明確定論。曾有作者提出在血尿酸水平明顯升高的患者（男性>13mg/dl，女性>10mg/dl），需加用經(jīng)典的降尿酸藥物，如別嘌呤醇。但有一點肯定，由于鹽依賴型高血壓是用利尿劑來控制血容量作為基本治療，而利尿劑呈劑量相關(guān)性升高血尿酸水平，因此在高血壓并發(fā)HUA患者中應(yīng)該避免使用。相反，由于HUA和高血壓均對腎臟有損害，則推薦使用有保護腎功能作用的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體（ATl型）拮抗劑[13]。特別是非肽類ATl拮抗劑氯沙坦，已證實在正常血壓志愿者和原發(fā)性高血壓患者中均具有降低血尿酸的作用[14，15]。

氯沙坦通過近曲小管離子交換途徑來干擾尿酸鹽的轉(zhuǎn)運，促進尿尿酸的排泄，使血尿酸下降。因此，氯沙坦在有效降壓的治療過程中，可得到額外的降尿酸益處。

總之，HUA與高血壓、心血管疾病以及腎臟疾病是有密切關(guān)系的。臨床上對高血壓并發(fā)HUA需引起重視，必須在降壓治療的同時注意血尿酸水平，特別是聯(lián)合使用利尿劑時，必要時可選用兼具降壓和降尿酸的氯沙坦治療。

參考文獻(xiàn)：

【1】Jossa F，F(xiàn)arinaro E，Panico S，etal.J Hum Hy— pertens，1994;8（9）：677--681

【2】Abbott RD，Brand FN，KannelWB，etal.J ClinEpidemiol，1988;41（3）：237--242

【3】Tykarski A.Nephron，1991;59（3）：364--368

【4】Bengtsson C，Lapidus L，Stendahl C，etal.Acta Med Scand，1988;224（6）：549--555

【5】Lehto S，，Niskanen L，Ronnemaa T，etaI. Stroke，1998;29（3）：635 639

【6】Roch—Ramel F，Guisan B，Diezi J.PharmcolExpTher，1997;280（2）：839～845

【7】Rieder MJ，Roman RJ，Greene AS.Hyperten— sion，1997;30（1 pt 1）：120～127

【8】Johnson RJ，Sc。hreiner GF.Kidney Int，1997;52 （5）：1169～1179

【9】Saggiani F，Pilati S，Targher G，etal.Metabolism，1996;45（12）：1557～1561

【10】Burnier M，Brunner HR.ExpNephrol，1996;（4 Suppl 1）：41--46