硫唑嘌呤聯(lián)合潑尼松用于復(fù)發(fā)性自身免疫性肝病維持治療的價(jià)值

韓丹

自身免疫性肝病(AILD)包括多種類型，如自身免疫性肝炎(AIH)、原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)等，該病早期癥狀非常隱匿，可能伴有脹痛、上腹不適、疲乏等表現(xiàn)，或無明顯癥狀。既往有研究人員單純采用潑尼松治療，雖然短期療效較理想，但復(fù)發(fā)率高[1]。針對(duì)復(fù)發(fā)性AILD，臨床需給予維持治療。研究表明硫唑嘌呤對(duì)淋巴細(xì)胞前體成熟有抑制作用，從而發(fā)揮免疫抑制功能[2]。為了改善復(fù)發(fā)性AILD患者的病情，本研究納入104例病例，分析硫唑嘌呤與潑尼松聯(lián)用的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

一、一般資料

選取我院2015年3月—2018年3月收治的復(fù)發(fā)性AILD患者104例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分成觀察組(n=52)、對(duì)照組(n=52)。觀察組男29例，女23例，年齡29～77歲，平均(53.25±16.15)歲；BMI(18～25)kg/m2，平均(22.46±2.07)kg/m2；類型：AIH 39例、PBC 13例。對(duì)照組男27例，女25例，年齡28～78歲，平均(54.53±15.87)歲；BMI(18～26)kg/m2，平均(22.23±2.04)kg/m2；類型：AIH 37例、PBC 15例。研究方案經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，兩組一般資料比較未見顯著差異(P>0.05)。

二、納入與排除

(一)納入標(biāo)準(zhǔn) ①參考《自身免疫性肝病診斷和治療指南》[3]診斷，經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查、查體等證實(shí)；②無遺傳代謝性肝??；③近3個(gè)月內(nèi)無激素治療史；④知情同意。

(二)排除標(biāo)準(zhǔn) ①無惡性病變；②妊娠、哺乳期婦女；③過敏體質(zhì)；④患病期間有飲酒史；⑤既往有精神病史。

三、治療方法

對(duì)照組予以潑尼松(國藥準(zhǔn)字H33021207，浙江仙琚制藥)治療，第1、2、3、4周劑量分別為60、40、30、20 mg/d，第5周調(diào)整劑量為10 mg/d，之后以該劑量維持給藥。觀察組采用硫唑嘌呤(國藥準(zhǔn)字H31021422，上海信誼藥廠)聯(lián)合潑尼松治療，潑尼松給藥方式同上，并取50 mg硫唑嘌呤口服，1次/d。兩組均治療6個(gè)月。

四、觀察指標(biāo)

①治療效果：參考《自身免疫性肝病診斷和治療指南》[3]評(píng)估。顯效：經(jīng)B超、CT等提示肝臟病變顯著緩解，癥狀基本緩解；有效：經(jīng)影像學(xué)提示病變有所改善，癥狀有所緩解；無效：癥狀無好轉(zhuǎn)或加重?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)100%。②肝功能：分別在治療前、療程結(jié)束后采集3 mL血樣，離心30 min(2 500 r/min)，分離血清，經(jīng)全自動(dòng)生化分析儀(CM-800，基蛋生物)測(cè)定血清谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、總膽紅素(TBil)水平。③細(xì)胞因子：經(jīng)酶法測(cè)定血清白介素-2(IL-2)、白介素-4(IL-4)、白介素-17(IL-17)、免疫球蛋白G(IgG)、γ-干擾素(IFN-γ)水平，試劑盒由華美生物提供。④分析不良反應(yīng)情況。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、兩組治療效果比較

觀察組顯效30例，有效16例，無效6例，總有效率88.46%(46/52)，對(duì)照組顯效24例，有效14例，無效14例，總有效率73.08%(38/52)，觀察組顯著高于對(duì)照組。

二、兩組治療前、后肝功能比較

治療前，兩組各指標(biāo)比較無差異(P>0.05)，治療后，兩組各指標(biāo)低于治療前，觀察組較對(duì)照組下降更顯著(P<0.05)，見表1。

三、兩組治療前、后細(xì)胞因子水平比較

治療前，兩組各指標(biāo)比較無差異(P>0.05)，治療后，兩組各指標(biāo)低于治療前，觀察組除IFN-γ外其他指標(biāo)均低于對(duì)照組(P<0.05)，見表2。

四、兩組不良反應(yīng)分析

兩組各不良反應(yīng)比較無差異(P>0.05)，觀察組消化道不適2例，惡心2例；對(duì)照組消化道不適1例，惡心1例，嘔吐1例，嗜睡2例，無需特殊處理，癥狀自行緩解。

討 論

本研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)治療后，觀察組療效與肝功能優(yōu)于對(duì)照組，表明與單用潑尼松相比，在此基礎(chǔ)上加用硫唑嘌呤的效果更好。潑尼松與硫唑嘌呤是治療AILD的常用藥，具有一定治療價(jià)值。潑尼松對(duì)多個(gè)免疫反應(yīng)環(huán)節(jié)有抑制作用，它可減輕B淋巴細(xì)胞所介導(dǎo)的毒性作用，緩解損傷[4]。硫唑嘌呤屬于特異性核酸合成抑制劑，它對(duì)脫氧核苷酸合成存在抑制功能，參與了細(xì)胞免疫、體液免疫反應(yīng)[5]。然而，醫(yī)學(xué)研究中對(duì)兩藥聯(lián)用存在爭(zhēng)議。有研究認(rèn)為聯(lián)用方案僅在大劑量激素不耐受的情況下適用[6]。另有研究認(rèn)為聯(lián)用方案能促進(jìn)病情改善，降低死亡率[7]。本研究通過比較單用潑尼松與聯(lián)用方案，發(fā)現(xiàn)聯(lián)用方案的療效更顯著，有利于進(jìn)一步改善肝功能。這可能的機(jī)制在于硫唑嘌呤對(duì)嘌呤核苷酸合成有抑制作用，從而能調(diào)節(jié)RNA、DNA合成，促使T細(xì)胞、B細(xì)胞功能下調(diào)，改善病情。

通過觀察兩組細(xì)胞因子，發(fā)現(xiàn)觀察組除IFN-γ外其他各指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組，也證實(shí)硫唑嘌呤+潑尼松的效果更好。IL-2、IL-4、IL-17均為典型炎癥細(xì)胞因子，既往有學(xué)者以AIH患者為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)其血清IL-2、IL-4、IL-17表達(dá)高于健康者，但具體機(jī)制尚未徹底明確，有待證實(shí)[8]。有研究認(rèn)為IL-17能利用MAPK信號(hào)通路對(duì)白介素-6(IL-6)表達(dá)進(jìn)行誘導(dǎo)，從而對(duì)TH17細(xì)胞進(jìn)行刺激，形成環(huán)路，IL-17抗體能調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，使肝臟損害減輕[9]。此外，IgG也與AILD進(jìn)展密切相關(guān)，已有研究證實(shí)這類患者伴有IgG、球蛋白增高[10]。因此，臨床檢測(cè)上述細(xì)胞因子對(duì)評(píng)估病情有重要意義。本研究發(fā)現(xiàn)觀察組炎癥與免疫調(diào)節(jié)效果優(yōu)于對(duì)照組，這可能的機(jī)制在于硫唑嘌呤部分代謝產(chǎn)物(如6-TGTP)能結(jié)合于Racl，可對(duì)鳥嘌呤轉(zhuǎn)換活性進(jìn)行抑制，并將Racl的多種靶基因活性阻斷，將T細(xì)胞凋亡途徑激活，緩解炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)機(jī)體免疫。

表1 兩組治療前、后肝功能比較(±s)

注：與治療前比較，△P<0.05

表2 兩組治療前、后細(xì)胞因子水平比較(±s)

注：與治療前比較，△P<0.05

本研究提示在治療后，兩組IFN-γ水平比較未見顯著差異，這可能因納入樣本少所致，或治療療程短，組間比較尚未出現(xiàn)差異。兩組患者用藥后，均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良不適反應(yīng)，且副作用發(fā)生率低，患者能自行緩解，表明聯(lián)合用藥安全性也較高。綜上，與單用潑尼松相比，在此基礎(chǔ)上加用硫唑嘌呤，能促進(jìn)AILD患者肝功能、炎癥因子、機(jī)體免疫的改善，用藥安全，療效可靠。但本研究也有不足，如納入樣本量少，僅觀察6個(gè)月，時(shí)間較短，日后需增加樣本量，延長觀察時(shí)間，分析該方案的應(yīng)用價(jià)值。