替諾福韋、替比夫定分別聯(lián)合雙重免疫方案對HBV母嬰傳播阻斷效果的比較

曹香蕓 管艷萍 李倩 周曉敏 劉高偉

HBV可經(jīng)母嬰傳播，該途徑所感染的乙型肝炎患者約占總感染人數(shù)的50%[1]。目前國內(nèi)主要通過出生后注射乙型肝炎免疫球蛋白與乙型肝炎疫苗的雙重免疫方案阻斷母嬰傳播，保護(hù)率可達(dá)100%，但HBV DNA>106IU/mL孕婦分娩的新生兒經(jīng)雙重免疫方案的保護(hù)率僅70%左右。研究發(fā)現(xiàn)，母親分娩時血清高HBV DNA水平是母嬰傳播的危險因素[2]。HBV感染孕婦采用核苷(酸)類似物治療可大幅降低母嬰傳播風(fēng)險[3]。替諾福韋與替比夫定均為核苷(酸)類似物，且耐藥率低。本研究以替諾福韋與替比夫定治療41例HBV感染孕婦并聯(lián)合雙重免疫方案，對比二者阻斷HBV母嬰傳播的效果，現(xiàn)報道如下。

資料與方法

一、一般資料

2016年1月至2018年7月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院婦產(chǎn)科共收治HBV感染孕婦82例，按隨機(jī)數(shù)表法分為替諾福韋組與替比夫定組，各41例。替諾福韋組年齡23～35歲，平均(28.5±3.5)歲；入組時孕周23～27周，平均(25.31±1.57)周。替比夫定組年齡22～36歲，平均(29.0±4.1)歲；入組時孕周22～27周，平均(24.89±1.86)周。2組年齡、入組時孕周的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，入組患者均簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)》[4]標(biāo)準(zhǔn)；②HBsAg、HBeAg陽性，HBV DNA≥106IU/mL；③年齡20～40歲；④ALT≤160 U/L；⑤孕周<28周，且拒絕終止妊娠；⑥為單胎。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴甲型肝炎病毒等其他病毒感染者；②對替諾福韋或替比夫定過敏者；③未按規(guī)定用藥者；④有先兆流產(chǎn)史者；⑤合并上消化道出血、肝性腦病、重型肝炎、惡性腫瘤者。

二、治療方法

于孕28周開始服藥，替諾福韋組：300 mg/d；替比夫定組：600 mg/d。產(chǎn)后母乳喂養(yǎng)者停止服藥，不進(jìn)行母乳喂養(yǎng)者則繼續(xù)用藥至產(chǎn)后4周。2組胎兒娩出后均予以主、被動雙重免疫：注射100 IU的乙型肝炎免疫球蛋白，并于出生后、1個月、6個月注射乙型肝炎疫苗。

三、觀察指標(biāo)

(一)孕婦血清學(xué)檢測 2組孕婦于服藥前1 d、分娩前3 d內(nèi)采集5 mL肘靜脈血，3 000 r/min離心15 min，速率法測定血清ALT水平，PCR法測定HBV DNA水平。

(二)新生兒HBV感染情況 2組自新生兒出生后開始隨訪1年。分別于2組新生兒出生時、出生后1年采集3 mL股靜脈或肘正中靜脈血，檢測血清HBV DNA。采用ELISA法檢測新生兒HBsAg、HBeAg。比較2組新生兒中HBsAg陽性率、HBeAg陽性率、HBV DNA≥100 IU/mL發(fā)生率。

(三)妊娠結(jié)局 記錄2組妊娠結(jié)局(包括流產(chǎn)、早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)、產(chǎn)后出血、胎兒畸形等)與不良反應(yīng)(包括孕婦貧血、肝腎功能不全、妊高癥、膽汁酸增高等)。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、孕婦血清學(xué)檢測

2組孕婦服藥前1 d血清ALT、HBV DNA差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。分娩前3 d，2組孕婦血清ALT、HBV DNA均較服藥前1 d顯著降低(P<0.05)。替諾福韋組分娩前3 d血清ALT、HBV DNA顯著低于替比夫定組(P<0.05)，見表1。

二、新生兒HBV感染情況

2組新生兒出生時與出生后1年HBsAg陽性率、HBeAg陽性率、HBV DNA≥100 IU/mL發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

三、妊娠結(jié)局與不良反應(yīng)

2組均未見肝腎功能不全、流產(chǎn)、產(chǎn)后出血等，早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)、胎兒畸形、貧血、妊高癥、膽汁酸增高的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

討 論

HBV母嬰傳播包括宮內(nèi)傳播、分娩期傳播、產(chǎn)后傳播，其中后兩者均可通過雙重免疫方案獲得較好的阻斷效果，如何有效阻斷宮內(nèi)傳播成為目前HBV母嬰阻斷的研究重點(diǎn)[5]。

HBV感染孕婦多由孕晚期開始用藥，原因在于絨毛-血管膜在孕晚期形成，有助于HBV突破胎盤屏障而造成宮內(nèi)傳播[6]。本研究中，替諾福韋與替比夫定聯(lián)合雙重免疫方案均可取得良好的HBV母嬰傳播效果，避免新生兒HBV感染率。口服替諾福韋與替比夫定后，前者被細(xì)胞激酶經(jīng)磷酸化作用轉(zhuǎn)化為替諾福韋二磷酸，后者則經(jīng)細(xì)胞激酶的磷酸化作用生成腺苷，兩種代謝產(chǎn)物均有抗病毒活性，通過與天然脫氧核糖底物競爭性結(jié)合而抑制HBV復(fù)制[7-8]。

研究表明，替諾福韋對HBV復(fù)制的抑制作用強(qiáng)于替比夫定[6]。本研究中，替諾福韋組分娩前血清HBV DNA水平顯著低于替比夫定。隨著HBV DNA含量的下降，HBV對肝細(xì)胞的炎性損傷作用減輕。故替諾福韋組孕婦分娩前血清ALT也相對更低，提示與替比夫定相比，替諾福韋對HBV復(fù)制的抑制作用更強(qiáng)，且有利于改善孕婦肝功能。2組妊娠結(jié)局與不良反應(yīng)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，未見流產(chǎn)、肝腎功能不全等嚴(yán)重后果，證實(shí)2種藥物的安全性相當(dāng)，可用于孕婦。

表1 2組孕婦ALT和HBV DNA檢測結(jié)果比較(±s)

表2 2組新生兒HBV感染情況比較[例數(shù)，率(%)]

注：*表示校正χ2檢驗(yàn)。a出生時兩組比較；b出生1年時兩組比較

表3 2組妊娠結(jié)局與不良反應(yīng)的比較[例數(shù)，率(%)]

注：*表示校正χ2檢驗(yàn)

綜上，替諾福韋與替比夫定均可有效抑制HBV復(fù)制，取得理想的HBV母嬰傳播阻斷效果，其中前者對HBV復(fù)制的抑制作用更強(qiáng)，且更有利于改善患者肝功能，安全性更高。