1～ 2枚前哨淋巴結陽性乳腺浸潤性導管癌患者非前哨淋巴結轉移與臨床特征的關系

于琦，王鋼樂

首都醫(yī)科大學附屬北京婦產醫(yī)院乳腺科，北京1000060

乳腺癌前哨淋巴結活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）技術作為乳腺癌手術發(fā)展史上重要的進展已成為臨床治療規(guī)范，SLNB陰性可避免行腋窩淋巴結清掃術（axillary lymph node dissection，ALND），不僅大大減輕了乳腺癌患者手術創(chuàng)傷，而且顯著改善了患者的生活質量。在此基礎上，美國外科醫(yī)師協(xié)會腫瘤小組（American College of Surgeons Oncology Group，ACOSOG）于2010年公布了Z0011臨床試驗結果：未行新輔助治療的臨床T1/T2期、前哨淋巴結（sentinel lymph node，SLN）陽性數(shù)目為1～2枚的患者，在接受保乳手術、術后全乳和淋巴引流區(qū)放療及全身輔助治療后，SLNB組與SLNB+ALND組患者在中位隨訪時間為6.3年內的局部復發(fā)率和總生存率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），但前者術后上肢水腫等并發(fā)癥發(fā)生率顯著下降[1-2]。因此美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南明確指出，符合Z0011條件的患者可免于行ALND[3]。但中國學者對Z0011研究結果的認可度并不一致。本研究分析1～2枚SLN陽性乳腺浸潤性導管癌患者非前哨淋巴結（non-sentinel lymph node，NSLN）轉移與臨床特征的關系，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月至2018年6月在首都醫(yī)科大學附屬北京婦產醫(yī)院接受SLNB術，SLN陽性并進一步接受ALND的女性乳腺癌患者。納入標準：①病理檢查證實為乳腺浸潤性導管癌；②臨床檢查腋窩淋巴結陰性；③術中及術后病理檢查證實SLN陽性數(shù)為1～2枚。排除標準：①原發(fā)Ⅳ期乳腺癌；②曾接受新輔助治療；③妊娠期及哺乳期女性。根據(jù)納入、排除標準，本研究共納入58例乳腺癌患者，年齡28～76歲，中位年齡為46歲。

1.2 SLNB術方法

SLNB術采用單染料示蹤法。將1%亞甲藍注射液以0.9%氯化鈉溶液1∶1稀釋至0.5%，術前15 min將2 ml的0.5%亞甲藍稀釋液注射至腫瘤上方皮下組織或乳頭乳暈區(qū)。術中所見腋窩區(qū)藍染淋巴結或藍染淋巴管進入的淋巴結作為SLN送檢。若術中觸及其他腫大淋巴結，則一并切除送檢。本研究將SLN陽性定義為SLNB術中切取的任意1枚淋巴結陽性。若SLN陽性則進一步行ALND，將術中獲取的腋窩淋巴結組織即NSLN用4%甲醛固定后送病理檢查。常規(guī)石蠟包埋，連續(xù)4 μm切片，蘇木精-伊紅（hematoxylin-eosin，HE）染色后采用光學顯微鏡進行觀察，由兩位病理科醫(yī)師讀片，并行免疫組織化學檢測，將雌激素受體（estrogen receptor，ER）（+）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）（+）、Ki-67≥14%及人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）（++～+++）判定為陽性表達[4]。

1.3 數(shù)據(jù)收集

記錄并統(tǒng)計患者的年齡、月經狀態(tài)、腫瘤最大徑、分子分型[5]、脈管瘤栓及ER、PR、HER2、Ki-67、SLN陽性數(shù)、SLN陽性/總SLN。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

58例1～2枚SLN陽性乳腺癌患者中，30例（51.7%）患者NSLN陰性，28例（48.3%）患者NSLN陽性。30例NSLN陰性患者中22例（73.3%）行保留乳房手術，8例（26.7%）行改良根治術；28例NSLN陽性患者中22例（78.6%）行保留乳房手術，6例（21.4%）行改良根治術。

SLN陽性/總SLN≥0.5的患者NSLN陽性率高于SLN陽性/總SLN＜0.5的患者，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。不同年齡、月經狀態(tài)、腫瘤最大徑、脈管瘤栓、ER、PR、HER2、Ki-67、SLN陽性數(shù)的乳腺癌患者的NSLN陽性率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表1）。

表1 不同臨床特征的 1～ 2枚SLN陽性乳腺癌患者NSLN陽性情況的比較（ n=58）

3 討論

NCCN指南認為SNL陰性乳腺癌患者可避免行ALND，但有報道提示40%～60%的SLN陽性患者NSLN為陰性，因此理論上ALND只使部分SLN陽性患者獲益[6]。本研究同樣提示1～2枚SLN陽性乳腺癌患者中51.7%（30/58）NSLN陰性。Z0011臨床研究表明，符合研究入組條件的患者可用放療代替ALND，這一結果改變了乳腺外科對于SL-NB的認知和治療模式。此后，一些研究中心進行的進一步臨床試驗同樣證實了此試驗結果[7-9]。隨著2017年此結果寫入NCCN指南，Z0011研究結論在美國得到了普遍的認可和實施，但中國學者對此仍存在爭議，半數(shù)以上專家仍對此持審慎態(tài)度[10-12]。因此本研究入組了首都醫(yī)科大學附屬北京婦產醫(yī)院近年來收治的1～2枚SLN陽性乳腺浸潤性導管癌病例，探討此類患者NSLN的陽性率及與之有關的臨床特征，進一步為臨床實踐中是否行ALND提供參考。

本研究結果提示，SLN陽性/總SLN≥0.5的患者NSLN陽性率高于SLN陽性/總SLN＜0.5的患者，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。不同年齡、月經狀態(tài)、腫瘤最大徑、分子分型、脈管瘤栓、ER、PR、HER2、Ki-67、SLN陽性數(shù)的乳腺癌患者的NSLN陽性率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。這與既往諸多國內外相關報道中所提及的SLN陽性比例為NSLN轉移的獨立影響因素相一致[6，13-15]，其中一項研究為匯總56項研究的薈萃分析結果[6]。研究顯示，SLN陽性數(shù)為NSLN轉移的獨立影響因素[6,16]。本研究結果提示SLN陽性數(shù)為1枚時NSLN陽性率為47.7%（21/44），而SLN陽性數(shù)為2枚時NSLN陽性率為50.0%（7/14），差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），這可能與SLN陽性數(shù)為2枚的病例樣本比例較低有關。

乳腺癌分子分型作為指導乳腺癌治療及預后的重要因素，在諸多報道中同樣是影響NSLN轉移的獨立因素。一項納入1194例乳腺癌患者的大樣本回顧性研究發(fā)現(xiàn)，Luminal B型和HER2過表達型乳腺癌具有較高的NSLN轉移率及SLNB陽性率，因此報道建議對于此兩型乳腺癌，施行SLNB術以及進行病理報告需要更加嚴謹[17]。此外國內外有報道同樣提示Luminal B型[18]和HER2過表達型[19-20]的乳腺癌患者NSLN轉移風險較高。而本研究中Luminal B型在總體樣本中占比較大，在NSLN陽性與陰性患者中分別占75.0%（21/28）、76.7%（23/30），而在NSLN陽性患者中HER2過表達型為0例，因此分子分型因素有待擴大樣本量后進一步分析評價。

有報道稱，腫瘤最大徑及脈管瘤栓是影響NSLN轉移的獨立危險因素[15,21]，但本研究提示脈管瘤栓陽性與陰性患者的NSLN陽性率分別為55.0%（11/20）和44.7%（17/38），差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。作為腫瘤病理學的重要危險因素，脈管瘤栓對于NSLN轉移的影響有待大樣本研究進一步明確。而以腫瘤最大徑2 cm為界，≤2 cm及＞2 cm的乳腺癌患者NSLN陽性率分別為45.5%（15/33）及 52.0%（13/25），差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），與國內外其他報道結果一致[22-23]。

多年來乳腺癌手術方式經歷了從擴大根治至保留乳房再至SLN陰性免于ALND的治療模式改變，乳腺癌根治術范圍逐漸變小，現(xiàn)在進一步研究1～2枚SNL陽性的早期乳腺癌患者是否免除ALND。本研究結果提示，在1～2枚SNL陽性乳腺癌患者中，NSLN陽性率只與SLN陽性比例有關，而與其他臨床特征無關。這可能與本研究樣本量較小有關，而且本研究使用亞甲藍作為單示蹤劑，可能增加了SNL的假陰性率，待以后擴充樣本量、改進示蹤方式后進一步論證。