從放射生物學(xué)角度辨析局部晚期非小細(xì)胞肺癌的放射治療劑量*

李文輝 常 莉 王 麗 侯 宇 李 嵐 熊 偉

局部晚期非小細(xì)胞肺癌(local advanced non-small cell lung cancer,LA-NSCLC)放射治療標(biāo)準(zhǔn)劑量60Gy基本共識(shí)來源于RTOG 0617臨床試驗(yàn)，但一直存在較多爭議。該試驗(yàn)是比較不可手術(shù)切除的LA-NSCLC放化療同期加或不加西妥昔單抗靶向治療、高放射劑量和標(biāo)準(zhǔn)放射劑量四個(gè)隨機(jī)分組的中位生存期(median overall survival,MOS)、無疾病進(jìn)展生存率(progression-free survival,PFS)和毒副反應(yīng)有無差異。試驗(yàn)結(jié)果研究者認(rèn)為60Gy標(biāo)準(zhǔn)劑量優(yōu)于74Gy高劑量，可能的原因是高劑量組食道炎、心臟損傷、腫瘤負(fù)荷太大導(dǎo)致嚴(yán)重的相關(guān)性不良事件[1-3]。其中，除放射治療技術(shù)因素、臨床實(shí)際對(duì)試驗(yàn)產(chǎn)生影響之外，放射生物學(xué)因素造成的影響也不能忽視。

1 放射生物學(xué)多因素決定放射治療劑量應(yīng)個(gè)體化考量

歐美許多放療機(jī)構(gòu)嚴(yán)格遵循美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南規(guī)定LA-NSCLC放化療同期治療標(biāo)準(zhǔn)劑量60Gy[4]，理由是“RTOG 0617試驗(yàn)告訴了我們60Gy好于74Gy”。這是西方科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)化、文化哲學(xué)與醫(yī)保、醫(yī)療循證要求的結(jié)果。放療醫(yī)師如果不遵循這個(gè)劑量，一旦出現(xiàn)放療相關(guān)性損傷或死亡，責(zé)任追究會(huì)很大。國內(nèi)不少放射治療機(jī)構(gòu)和醫(yī)生也嚴(yán)格遵循RTOG 0617試驗(yàn)按照60Gy標(biāo)準(zhǔn)劑量照射。符合循證醫(yī)學(xué)明確要求，也是最安全、最簡單的劑量給予，但更多的立場(chǎng)是站在“醫(yī)療安全”的角度，保護(hù)醫(yī)生或醫(yī)療機(jī)構(gòu)自己。如果我們真正立足于“治病救人、醫(yī)者仁心”的境界，可能會(huì)更加關(guān)注RTOG 0617試驗(yàn)的過程、結(jié)果原因分析，追求放射治療標(biāo)準(zhǔn)劑量60Gy基礎(chǔ)上的個(gè)體化劑量。

1.1 放射生物學(xué)理論認(rèn)為生物學(xué)效應(yīng)與照射劑量呈正相關(guān)

經(jīng)典的放射生物學(xué)理論，主要是涉及組織或腫瘤受照射后的“4R”效應(yīng)、時(shí)間-劑量、分割方式、劑量率帶來的不同生物學(xué)效應(yīng)等等?！?R”效應(yīng)即是受照射后的DNA損傷與修復(fù)(Repair)、組織和細(xì)胞的再增殖(Repopulation)、組織再氧合(Reoxygenation)和細(xì)胞周期再分布(Redistribution)，總體結(jié)果導(dǎo)致腫瘤“反應(yīng)性”(Responsibility)改變，即“5R”。這些結(jié)果與DNA損傷、乏氧周期阻滯、凋亡、生長比例、血供、營養(yǎng)、分裂機(jī)制……改變有關(guān)，還會(huì)導(dǎo)致分裂阻滯、免疫力變化等等。

而無論什么樣的放射生物學(xué)效應(yīng)，經(jīng)典理論的原則是隨著照射劑量增加，生物學(xué)效應(yīng)提高。放射治療就是追求最好的控制腫瘤而最小的正常組織損傷(見圖1)，在放療技術(shù)精準(zhǔn)和質(zhì)量控制與保障的前提下，照射劑量越高，局部控制越好，有利于總體生存率。

圖1 腫瘤與組織照射劑量升級(jí)與生物效應(yīng)關(guān)系(于金明院士講座惠供)

1.2 復(fù)雜的腫瘤學(xué)干預(yù)因素影響“標(biāo)準(zhǔn)劑量”的應(yīng)用

然而，RTOG 0617試驗(yàn)結(jié)果是60Gy標(biāo)準(zhǔn)劑量優(yōu)于74Gy高劑量(見表1)，單純以食道、心臟和放射性肺炎等放射損傷增加[1-3]難以解釋。如按照經(jīng)典放射生物學(xué)說，照射劑量越高，局部控制率應(yīng)該越好，照射后腫瘤細(xì)胞活性下降，可事實(shí)并非如此，RTOG 0617試驗(yàn)結(jié)果高劑量組局部復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率比標(biāo)準(zhǔn)劑量組分別增加約10%和5%，試驗(yàn)設(shè)計(jì)中許多復(fù)雜的干預(yù)因素被忽略了。第一，治療干預(yù)因素設(shè)計(jì)包含放療、化療、靶向藥物。這種聯(lián)合方式，在日常臨床實(shí)踐中比較少見，而更多的是放射治療與化療的同期或序貫聯(lián)合治療。加入西妥昔單抗靶向藥物的后“三聯(lián)方案”，實(shí)際效果是協(xié)同還是抑制，很難闡明；第二，放射治療根據(jù)臨床實(shí)際分為高劑量組、標(biāo)準(zhǔn)劑量組考察療效，無法對(duì)更多的照射劑量做比較；第三，時(shí)間因素是同期進(jìn)行，放化療的相互協(xié)同作用被許多試驗(yàn)和理論證明，主要體現(xiàn)在時(shí)間協(xié)同、空間協(xié)同、“4R”協(xié)同和機(jī)制協(xié)同4個(gè)方面。其結(jié)果只能應(yīng)用到對(duì)LA-NSCLC的放化同期治療，序貫治療時(shí)不能照搬。

表1RTOG0617試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)劑量與高劑量組比較結(jié)果[1]

結(jié)果標(biāo)準(zhǔn)劑量(60Gy)高劑量(74Gy)中位生存期(個(gè)月)28.719.5預(yù)估18個(gè)月總生存率(%)66.953.9局部復(fù)發(fā)率(%)25.134.3遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率(%)42.447.8治療相關(guān)死亡例數(shù)210

腫瘤組織放射敏感性與可治愈性的影響因素很多，其中之一是細(xì)胞本身固有的放射敏感性。不同的細(xì)胞類型，甚至相同細(xì)胞類型不同的細(xì)胞株之間存在較大差異，即同一個(gè)照射劑量引起的細(xì)胞殺滅指數(shù)不同。

目前認(rèn)為固有敏感性的差異其實(shí)是因?yàn)榧?xì)胞分子亞分型的不同。2011年國際肺癌研究協(xié)會(huì)、美國胸科學(xué)會(huì)和歐洲呼吸病學(xué)會(huì)整合多學(xué)科知識(shí)，提出“肺腺癌國際多學(xué)科分類新標(biāo)準(zhǔn)”，含表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因突變檢測(cè)、組織和細(xì)胞分子研究等新概念[5]。二代高通量基因測(cè)序(next generation sequencing,NGS)、突變阻滯擴(kuò)增系統(tǒng)法(application refractory mutation system,ARMS)等精準(zhǔn)醫(yī)療分子生物學(xué)技術(shù)更是發(fā)現(xiàn)越來越多的精準(zhǔn)分子亞型分類。隨后，外科學(xué)切除范圍觀念開始轉(zhuǎn)變；影像融合基因組學(xué)和代謝組學(xué)，數(shù)字化顯影更精細(xì)；腫瘤內(nèi)科治療，特別是晚期肺癌綜合治療中個(gè)體化和時(shí)空性更加突出，靶向診治全面指導(dǎo)臨床實(shí)踐。如肺腺癌或肺鱗癌根據(jù)EGFR18、19和21外顯子突變預(yù)測(cè)患者對(duì)EGFR-TKI藥物的治療反應(yīng)，逐漸深入認(rèn)識(shí)到下游或者融合的ALK、HER2、B-RAF、MET、ROS1、RET、K-RAS等八基因檢測(cè)[4]，甚至全基因檢測(cè)指導(dǎo)靶向藥物選擇。RTOG 0617試驗(yàn)納入標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)滯后于靶向診治、精準(zhǔn)醫(yī)療的時(shí)代要求。

1.3 已經(jīng)證明肺癌中不同的亞分型，化放療反應(yīng)不同

盡管屬于內(nèi)科學(xué)范疇，有必要再提IPASS等試驗(yàn)[6-7]，因?yàn)閷?duì)于放射治療有借鑒意義。2003年美國食品藥品監(jiān)督管理局根據(jù)IDEAL(IRESSA Dose Evaluation in Advanced Lung Cancer)研究[8-9]發(fā)現(xiàn)吉非替尼二線或三線治療晚期非小細(xì)胞肺癌客觀緩解率在9.0%～19.0%之間，生活質(zhì)量改善，不良反應(yīng)輕微等結(jié)果，快速通道批準(zhǔn)上市，適用于晚期非小細(xì)胞肺癌二線或三線治療?？上?004年全球28個(gè)國家210個(gè)中心比較研究吉非替尼與最佳支持治療對(duì)復(fù)發(fā)難治性非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行二線治療的ISEL試驗(yàn)[10]顯示吉非替尼較最佳支持治療無生存獲益，故歐美撤銷使用。2008年IPASS開放、隨機(jī)、平行、多中心、Ⅲ期臨床試驗(yàn)[6-7](Iressa Pan-Asia Study)，吉非替尼與卡鉑聯(lián)合紫杉醇一線治療亞洲晚期(ⅢB或Ⅳ期)非小細(xì)胞肺癌的療效、安全性和耐受性的對(duì)比研究，發(fā)現(xiàn)EGFR突變患者中，吉非替尼組的PFS明顯優(yōu)于化療組，而EGFR未突變患者，化療組的PFS明顯優(yōu)于吉非替尼組；吉非替尼治療組EGFR無突變者PFS遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于EGFR突變者，分別為1.1%和71.2%。首次證明EGFR突變與否是影響吉非替尼治療療效的主要原因。

IPASS試驗(yàn)也說明肺腺癌中存在EGFR陽性和EGFR陰性等更多的亞分型，它們對(duì)吉非替尼治療的反應(yīng)性不一樣， 而RTOG 0617試驗(yàn)亞組統(tǒng)計(jì)分析也證實(shí)對(duì)放射治療有影響，放化療同期加入西妥昔單抗靶向藥物，EGFR高表達(dá)患者的PFS優(yōu)于低表達(dá)者[2]。

更直接的證據(jù)是2015年Yagishita等[11]在《國際放射腫瘤學(xué)、物理學(xué)和生物學(xué)雜志》報(bào)道，根治性放化療同期治療Ⅲ期非鱗、非小細(xì)胞肺癌患者，EGFR突變型和野生型的療效比較。198個(gè)入組病例，17%EGFR突變率，EGFR陽性突變患者療效好于非突變患者，中位局部復(fù)發(fā)時(shí)間(median time to local relapse,MTTLR)和中位進(jìn)展后生存時(shí)間(median postprogression survival,MSPP)分別是27.8個(gè)月vs.19.4個(gè)月和18.1個(gè)月vs.13.0個(gè)月。

從IPSS試驗(yàn)到Y(jié)agishita等報(bào)道都提示非小細(xì)胞肺癌EGFR狀態(tài)與靶向治療和放射治療結(jié)果有密切相關(guān)性。那么，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)檢測(cè)使得組織學(xué)分型變成越來越細(xì)化，除了EGFR外，還有ALK、HER2、B-RAF、MET、ROS1、RET、K-RAS……基因變異[12]，靶向藥物層出不窮，又會(huì)不會(huì)影響到肺癌放射生物敏感性？這就是腫瘤細(xì)胞放射生物學(xué)固有敏感性問題。

1.4 不同肺癌細(xì)胞株照射劑量與殺滅效應(yīng)關(guān)系存在較大差異

2010年Das等[13]報(bào)道了典型小細(xì)胞肺癌、變異小細(xì)胞肺癌、肺腺癌、鱗癌、大細(xì)胞癌、腺鱗癌等共29個(gè)不同細(xì)胞株分別照射2Gy后的放射敏感性。典型小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株整體放射敏感性高，存活分?jǐn)?shù)低，但各細(xì)胞放射敏感性均有差異。7個(gè)肺腺癌細(xì)胞株之間差異更大，2Gy后照射細(xì)胞存活分?jǐn)?shù)(survival fraction,SF)相差達(dá)20%～80%。不同細(xì)胞株代表“劑量-效應(yīng)關(guān)系”的2Gy、4Gy、6Gy、8Gy、10Gy劑量照射后的存活曲線也不同，最抗拒的是NCI-H661細(xì)胞，存活曲線“肩”更寬，如6Gy劑量照射時(shí)，SF較NCI-H23和NCI-H460高出10倍以上。

Das等[13]還比較了EGFR突變細(xì)胞株和非突變細(xì)胞株的放射敏感性，突變型高于野生型，但即使是9株EGFR突變型細(xì)胞或10株EGFR野生型細(xì)胞之間，照射后細(xì)胞活力也分別表現(xiàn)出差異。這僅僅是EGFR突變、非突變與細(xì)胞本身放射敏感性的關(guān)系，不要忘記除EGFR外，還存在ALK、HER2、B-RAF、MET、ROS1、RET、K-RAS……甚至整個(gè)基因組學(xué)固有因素與細(xì)胞放射敏感性都有關(guān)系。王承紅等[14]比較宣威肺腺癌05細(xì)胞(Xianwei Lung Cancer-05, XWLC-05)、A549肺腺癌細(xì)胞株和p53突變前后，以及進(jìn)一步抑制PI3K/AKT通道后的放射敏感性都存在不同。

2 微環(huán)境與代謝因素影響腫瘤的放射殺滅效應(yīng)

再考察非腫瘤細(xì)胞本身的其他放射生物學(xué)因素，主要包括腫瘤細(xì)胞之外的微環(huán)境(tumor microenvironment,TME)，由腫瘤組織內(nèi)血管、淋巴管和細(xì)胞外基質(zhì)構(gòu)成，結(jié)合被激活的纖維母細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞等基質(zhì)細(xì)胞的參與導(dǎo)致了實(shí)體腫瘤異常的微環(huán)境，其結(jié)果是扭曲疏漏的微血管帶來的乏氧和酸性環(huán)境。這些因素都可以促進(jìn)腫瘤進(jìn)展、轉(zhuǎn)移、免疫抑制和誘導(dǎo)產(chǎn)生表型腫瘤干細(xì)胞，使得腫瘤對(duì)治療產(chǎn)生抗拒[13,15]。

由于基質(zhì)細(xì)胞、血管結(jié)構(gòu)和局部細(xì)胞因子的因素，即使同一個(gè)腫瘤中的微環(huán)境都會(huì)非常復(fù)雜，不同區(qū)域之間的乏氧情況、營養(yǎng)、pH值和組織間滲透壓等等有很大變化[16]。這也就是為什么近十余年來，在正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(Positron Emission Tomography,PET)等腫瘤生物影像技術(shù)出現(xiàn)后，放射治療逐漸淡化物理學(xué)劑量均勻性，反而強(qiáng)調(diào)“穩(wěn)、準(zhǔn)、狠”和“劑量描繪(Dose Painting)”的選擇性劑量不均勻性原則[17-18]。如果一個(gè)腫瘤本身不同區(qū)域都要考慮到乏氧、代謝而雕琢出不同劑量區(qū)域，又怎么可能從RTOG 0617一個(gè)試驗(yàn)中得出不同患者的“標(biāo)準(zhǔn)劑量”呢？

3 放化療反作用證明劑量不足夠高可能促進(jìn)復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移

一般而言，腫瘤學(xué)家最為關(guān)心的是放化療后腫瘤負(fù)荷縮小程度和相關(guān)副反應(yīng)毒性大小，要么治療不足，要么治療過度，而往往忽略了一個(gè)概念：“反作用”，即放療、化療干預(yù)后腫瘤本身的生物學(xué)行為和固有放射生物特性的改變。實(shí)際上很多文獻(xiàn)報(bào)道過放化療導(dǎo)致細(xì)胞生物學(xué)行為惡化的現(xiàn)象。Kaplan等[19]最早在1949年報(bào)道腫瘤照射導(dǎo)致肺遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移增加，Strong等(1978年)[20]、Anderson等(1981年)[21]和Fagundes等(1992年)[22]臨床試驗(yàn)也分別有腫瘤照射后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移增加的報(bào)道。

2006年Jadhav等[23]研究發(fā)現(xiàn)0Gy、5Gy、10Gy、20Gy照射神經(jīng)母細(xì)胞瘤后，殘留細(xì)胞外侵能力增強(qiáng)，照射劑量越高接種到動(dòng)物后的殘留細(xì)胞對(duì)新生血管破壞越強(qiáng)，殘留細(xì)胞侵襲與轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白酶金屬蛋白激酶(matrix metalloprotein 2,MMP-2)和尿激酶型纖溶酶原激活物等等表達(dá)也越豐富，說明放射后殘留細(xì)胞“反作用”越明顯。

Li 等[24]對(duì)裸鼠皮下腫瘤放射后殘留組織接種于裸鼠肝臟，3周～4周后發(fā)現(xiàn)肝臟內(nèi)明顯播散和彌漫性病灶，而接種無放射腫瘤組織則主要在局部生長，腫瘤組織侵襲與轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白MMP-2和血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)蛋白明顯增高，與照射劑量正相關(guān)。

Xiong等[25]發(fā)現(xiàn)化療導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞發(fā)生侵襲度和轉(zhuǎn)移能力提升的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化現(xiàn)象。更直接的化療“反作用”實(shí)驗(yàn)是Yamauchi等[26]直接把熒光標(biāo)記的纖維肉瘤細(xì)胞HT1080細(xì)胞注射入小鼠尾靜脈，觀察腸系膜微血管、微循環(huán)小血管，結(jié)果環(huán)磷酰胺“預(yù)處理”的小鼠腫瘤細(xì)胞很多溢出血管外形成轉(zhuǎn)移灶，而未經(jīng)過環(huán)磷酰胺“預(yù)處理”的小鼠則較少發(fā)生該現(xiàn)象，證明化療有可能通過損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞從而促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。

2017年，Karagiannis等[27]發(fā)現(xiàn)紫杉醇化療可以增加腫瘤微環(huán)境轉(zhuǎn)移(tumor microenvironment of metastasis,TMEM)的活性和密度，增加促進(jìn)癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移的肌動(dòng)蛋白調(diào)節(jié)蛋白(mammalian actin binding protein enabled,MENA)表達(dá)，增加遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。Chang等[28]證明，紫杉醇直接殺滅縮小腫瘤的同時(shí)，增加了循環(huán)腫瘤細(xì)胞和TMEM豐度，改善腫瘤轉(zhuǎn)移微環(huán)境。隨著腫瘤細(xì)胞外泌體在腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移中的關(guān)鍵信使作用認(rèn)識(shí)越來越普遍，Keklikoglou等[29]近期發(fā)現(xiàn)，紫杉醇可以促進(jìn)腫瘤釋放外泌體，改變肺中的微環(huán)境，促進(jìn)腫瘤肺轉(zhuǎn)移。

以上幾個(gè)試驗(yàn)都告訴我們放療、化療會(huì)增加腫瘤殘留細(xì)胞的侵襲度和轉(zhuǎn)移力，似乎可以解釋RTOG 0617高劑量組局部復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率比標(biāo)準(zhǔn)劑量組高，并不一定是“高劑量”惹的禍，反而可能是劑量還不足夠高，殺滅不徹底。

4 其他放射治療和藥物使用等干預(yù)因素對(duì)“標(biāo)準(zhǔn)劑量”的影響

RTOG 0617的作者Cox[3]提出RTOG 0617的結(jié)果可能還有更多、更透徹的原因，任何一種細(xì)致的解釋都可能，60Gy照射是否一定是“標(biāo)準(zhǔn)劑量”，也還不清楚。放射損傷與修復(fù)、時(shí)辰放療、修飾劑和放射分割模式等等都可能會(huì)影響到放射治療對(duì)肺腺癌的局部控制率與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率。所以，也可能治療一開始而不是結(jié)束后，腫瘤就發(fā)生變化了。

4.1 放射損傷與修復(fù)、時(shí)辰放療和修飾劑影響放射殺滅效應(yīng)

Wachsberger等[30]研究報(bào)道腫瘤細(xì)胞照射后5分鐘，損傷的DNA就可以大量修復(fù)，多數(shù)細(xì)胞放射后2小時(shí)內(nèi)DNA雙鏈損傷就基本修復(fù)完畢。Chang等[31]關(guān)于時(shí)辰放療研究，不同時(shí)間點(diǎn)放療腫瘤控制無差異，但比較上午照射組與夜間對(duì)時(shí)照射組，正常組織損傷情況不同，由于凋亡、周期以及時(shí)辰基因與蛋白PER1、PER2和Clock……的不同表達(dá)影響到生物學(xué)結(jié)果的改變。這些因素，在RTOG 0617試驗(yàn)中自然不可能匹配，“標(biāo)準(zhǔn)劑量”60Gy照射優(yōu)于高劑量74Gy的結(jié)論受到影響。

真實(shí)世界的臨床實(shí)踐中，還要更多地考慮放療結(jié)合多學(xué)科綜合治療因素的貢獻(xiàn)，研究這種情況下的生物學(xué)因素：分子分型、靶向、化療、旁效應(yīng)、微循環(huán)、低劑量照射、時(shí)間節(jié)點(diǎn)、放射敏感性、正常組織保護(hù)性等等。如作為重要因素，放射修飾劑應(yīng)用對(duì)腫瘤控制與正常組織損傷，影響到放射治療劑量決策。14個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究的Meta分析表明放射防護(hù)劑阿米福丁對(duì)頭頸、胸腹盆部放射毒性有很好保護(hù)作用，黏膜炎、食管炎、口腔干燥、放射性肺炎明顯下降[29]。Christofidou等[32]報(bào)道天然植物亞麻籽素有很好的放射防護(hù)作用。李文輝團(tuán)隊(duì)也篩選發(fā)現(xiàn)多個(gè)天然防輻射藥物(不詳述)。所以，結(jié)合臨床不同的藥物干預(yù)，結(jié)果也會(huì)不一樣，我們不能受到“標(biāo)準(zhǔn)劑量”的羈絆。

4.2 精確放療技術(shù)指導(dǎo)下的大分割模式不適用于“標(biāo)準(zhǔn)劑量”要求

精確技術(shù)指導(dǎo)下的放射治療“穩(wěn)、準(zhǔn)、狠”已經(jīng)成為更多的治療和質(zhì)控要求，而大分割照射模式的放射生物學(xué)機(jī)制與常規(guī)分割(2Gy/次)明顯不同。經(jīng)典放射生物學(xué)認(rèn)為，連續(xù)的多次小劑量照射可以逐級(jí)放大腫瘤組織與正常組織的殺滅與損傷效應(yīng)，有常規(guī)分割、超分割、大分割等等不同的臨床嘗試。但DNA損傷與修復(fù)試驗(yàn)則提示腫瘤細(xì)胞一旦放射干預(yù)就會(huì)變化很大、變化很快[30]，應(yīng)該爭取一次性打擊，符合精確放療時(shí)代放射治療界提倡的立體定向放射治療(stereotactic body radiotherapy,SBRT)或者放射消融治療(stereotactic ablative radiotherapy,SABR)之主流。

總之，通過放射生物學(xué)原理與實(shí)驗(yàn)分析，可以得出結(jié)論：放射治療最終效應(yīng)取決于很多因素，個(gè)體化、異質(zhì)性、放射生物修飾、綜合治療措施……差異很大，要客觀辯證分析，在盡量減少正常組織損傷和保護(hù)重要器官的基礎(chǔ)上予以高劑量放射治療，不應(yīng)該過度拘泥于RTOG 0617結(jié)果60Gy“標(biāo)準(zhǔn)劑量”的限制。同時(shí)關(guān)注放射治療的“反作用”，即不能徹底殺滅腫瘤時(shí)，殘留細(xì)胞浸潤、轉(zhuǎn)移力就會(huì)增加，這樣在精確放射治療技術(shù)指導(dǎo)下SBRT或SABR“穩(wěn)、準(zhǔn)、狠”地殺滅腫瘤顯得更加合理。