抗腫瘤藥物的臨床應(yīng)用進(jìn)展

朱珊珊 陳鑫 顏巧妍 林忠

[摘要] 本文綜述和分析近年來抗腫瘤藥物的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀和研究新進(jìn)展，傳統(tǒng)的細(xì)胞毒類藥物包括烷化劑類藥物、抗代謝類藥物、金屬鉑類藥物、抗腫瘤激素類藥物和抗腫瘤抗生素等由于其使用價值在臨床上仍享有一定的地位，不過因為其治療的局限性以及不良反應(yīng)的危害，新開發(fā)的藥物、分子靶向藥物和抗腫瘤植物藥在某些領(lǐng)域正逐步取代其位置，成為治療的首選。隨著臨床應(yīng)用的不斷發(fā)展，新的腫瘤治療藥物如海洋來源藥物、抗腫瘤中草藥等將在未來一段時間內(nèi)得到進(jìn)一步開發(fā)。

[關(guān)鍵詞] 抗腫瘤藥物;細(xì)胞毒類藥物;分子靶向藥物;抗腫瘤植物藥;海洋來源藥物

[中圖分類號] R979.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）09-0164-05

[Abstract] This paper reviews and analyzes the clinical application status and research progress of anti-tumor drugs in recent years. Traditional cytotoxic drugs including alkylating agents， anti-metabolites， metal platinum drugs， anti-tumor drugs and anti-tumor drugs still enjoy a certain status in clinical practice because of their use value. However， due to the limitations of their treatment and the harm of adverse reactions， newly developed drugs， molecular targeted drugs and anti-tumor botanical drugs are gradually replacing in some fields. Their position has become the first choice for treatment. With the continuous development of clinical applications， new cancer treatment drugs such as marine-derived drugs and anti-tumor Chinese herbal medicines will be further developed in the future.

[Key words] Anti-tumor drugs; Cytotoxic drugs; Molecular targeted drugs; Anti-tumor botanicals; Marine-derived drugs

惡性腫瘤是人類生命的潛在殺手，嚴(yán)重危害人們的健康生活。根據(jù)世界衛(wèi)生組織報告，全世界惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率正逐漸上升，每年新發(fā)1000萬惡性腫瘤患者，有600～700萬人死于該病，占總數(shù)的12%，成為人類死亡的第二位原因。在我國惡性腫瘤的類型主要有肺癌、胃癌、肝癌、結(jié)直腸癌和乳腺癌，其致病原因包括空氣污染、吸煙、不良生活習(xí)慣、食品添加劑和藥物濫用等環(huán)境及生活因素。近年來，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，腫瘤化療取得了一定的進(jìn)展，腫瘤患者的壽命明顯延長，如在白血病 、惡性淋巴瘤等方面，但對大多數(shù)實體瘤仍沒有有效的辦法?？蒲泄ぷ髡邆冎饾u意識到要想有所突破，必須從腫瘤發(fā)生發(fā)展的機(jī)制入手才能從根本上解決問題?？鼓[瘤藥物也從傳統(tǒng)的細(xì)胞毒藥物，逐步向作用于多靶點(diǎn)及探索各種天然的新型藥物發(fā)展。根據(jù)現(xiàn)在腫瘤治療的臨床常用分類，本文對抗腫瘤藥物的應(yīng)用狀況和研究進(jìn)展陳述如下。

1 烷化劑類藥物

在各種抗腫瘤藥物中，烷化劑是使用較早的一類重要抗腫瘤藥，包括烷基類、芳基類、磷酰胺類等多種化合物，由于合成簡單，成本較低，在腫瘤治療中占有較高地位。其結(jié)構(gòu)通常分為烷基化和載體兩部分，烷基化部分是抗腫瘤的活性功能基團(tuán)，能與機(jī)體細(xì)胞的核酸結(jié)合而使癌細(xì)胞受到抑制、破壞，載體部分可以改變藥物在體內(nèi)的吸收、分布等藥動學(xué)性質(zhì)，從而影響藥物的選擇性、毒性和抗腫瘤活性[1]。代表藥物包括氮芥、美法侖、環(huán)磷酰胺和卡莫司汀。我國自行研制的烷化劑有N-甲酰溶肉瘤素、甲氧芬芥、抗瘤新芥等[2]。大多屬于前藥，在體外無活性，在體內(nèi)經(jīng)P450氧化、分解而產(chǎn)生作用，為細(xì)胞周期非特異性藥物。在臨床上分別對惡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病、肺癌、卵巢癌、乳腺癌等有一定療效。為克服選擇性差、治療效率低、不良反應(yīng)大以及易產(chǎn)生耐藥等缺點(diǎn)，正在研發(fā)的同系物有針對缺氧細(xì)胞的選擇性細(xì)胞殺傷劑、生物降解型的亞硝脲氮芥聚合物以及在腦癌手術(shù)后附于腫瘤周圍持續(xù)發(fā)揮作用的阿多來新（adozelesin）111、卡折來新（carzelesin）121等藥物。

2 抗代謝類藥物

2.1胸苷酸合成酶抑制劑

氟尿嘧啶是臨床上應(yīng)用最廣的抗腫瘤藥物之一，通過防止嘧啶類核苷酸的形成而干擾DNA的合成來殺傷癌細(xì)胞，臨床上主要用于治療乳腺癌、消化道癌、卵巢癌和原發(fā)性支氣管肺腺癌等[3]。不良反應(yīng)主要是胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制。作為一種新型的氟嘧啶氨基甲酸酯類，卡培他濱口服快速吸收，選擇性地作用于高表達(dá)胸腺嘧啶磷酸化酶（TP），發(fā)揮抗腫瘤作用。主要用于乳腺癌、結(jié)直腸癌及其他實體瘤。推薦劑量為2510 mg/（m2·d），已核實，正確分兩次口服，連用14 d，休息7 d。其對正常細(xì)胞影響小，不良反應(yīng)輕，安全性好，可接受院外治療，用藥方便、經(jīng)濟(jì)，能提高患者的生存質(zhì)量，應(yīng)用前景廣泛[4]。

7.2長春堿類藥物

長春堿類化合物是從夾竹桃科植物長春花中提取的生物堿，其作用機(jī)制為與微管蛋白的結(jié)合抑制微管的聚合，使紡錘體產(chǎn)生受阻，干擾細(xì)胞的有絲分裂，從而抑制細(xì)胞的分裂和增殖。目前用于臨床的有長春堿、長春新堿、長春地辛及長春瑞賓，具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性，也存在水溶性差、細(xì)胞毒性大等缺點(diǎn)。在提高療效的同時，為了解決這些問題，開發(fā)了新藥脫水長春堿。目前已完成Ⅰ期臨床試驗，臨床應(yīng)加強(qiáng)進(jìn)一步的研究及劑型的研發(fā)[26]。與同類藥相比，脫水長春堿的合成簡單，適于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)，應(yīng)用前景被普遍看好。

7.3 喜樹堿類藥物

喜樹堿（camptothecin，CPT）于1966 年從珙桐科植物喜樹根皮中分離得到，結(jié)構(gòu)中含有喹啉類生物堿內(nèi)酯[27]。作為一種TopoⅠ抑制劑，可逆性地與TopoⅠ-DNA可裂解復(fù)合物結(jié)合，形成CPT-TopoⅠ-DNA三元復(fù)合物，使可裂解復(fù)合物趨于穩(wěn)定，形成“路障”（road blocker），降低復(fù)制叉（replication fork）的進(jìn)程，從而促使腫瘤細(xì)胞死亡。臨床上用于治療原發(fā)性肝癌、膀胱癌和大腸癌等，該藥及其半合成衍生物對卵巢癌和小細(xì)胞癌都有強(qiáng)效抑制作用，臨床使用效果明顯，已成為全球第三大抗癌藥物[28]。

8 其他

8.1 海洋來源的抗腫瘤藥物

大多海洋來源天然化合物均可以通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡發(fā)揮抗腫瘤作用，其誘導(dǎo)機(jī)制多樣、涉及信號通路復(fù)雜。很多化合物除具有誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的活性外，還能通過自噬、抑制血管形成和誘導(dǎo)細(xì)胞壞死等途徑發(fā)揮抗腫瘤作用，對腫瘤細(xì)胞生長的抑制作用涉及了細(xì)胞死亡的不同環(huán)節(jié)[29]。Ecteinascidin-743是從加勒比海海鞘（Ecteinascidia turbinata）中分離提取得到的海洋生物堿，抗腫瘤活性相對較高，對多種腫瘤細(xì)胞如軟組織肉瘤、黑素瘤、白血病、卵巢癌、宮頸癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、腎癌、前列腺癌、肺癌及非小細(xì)胞肺癌等有明顯抑制活性，是首個成功應(yīng)用到臨床的海洋抗腫瘤藥物[30]。此類藥物高效低毒，選擇性高，未來的發(fā)展空間巨大。

8.2 抗腫瘤中草藥

鑒于合成藥物的較大毒副作用，天然藥物將受到大家的青睞，利用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)揭示中草藥的作用機(jī)制是抗腫瘤中草藥開發(fā)領(lǐng)域的重要研究熱點(diǎn)。許多中藥有抗突變作用，可用于腫瘤的預(yù)防和治療。冬凌草甲素、乙素以及大黃、人參、茯苓通過細(xì)胞毒作用損傷腫瘤DNA而有抗白血病的作用。淫羊藿苷通過升高細(xì)胞內(nèi)Camp/cGMP比值對HL60細(xì)胞產(chǎn)生誘導(dǎo)分化作用以及丹參酮對人宮頸癌細(xì)胞株ME180誘導(dǎo)分化作用，均能抑制腫瘤細(xì)胞增殖。大蒜素抑制細(xì)胞株-人白血病細(xì)胞株K562和人大腸癌細(xì)胞株HR8348的增殖，使細(xì)胞停止于G2M期，而巴豆、人參皂苷、苦參、熊膽與葛根有效成分S86109等也有此作用[31]。其他如丹參、茯苓多糖、健脾益腎沖劑、莪術(shù)、白術(shù)等中藥有一定的免疫增強(qiáng)作用。此外，活血化瘀法、清熱解毒法、扶正培本法等這些中醫(yī)療法在腫瘤治療中也很常用。

綜上所述，幾十年來伴隨著一代又一代的科研工作者的不懈努力，抗腫瘤藥物研究已取得重大突破，腫瘤治療已提高到一個全新的水平。隨著生命科學(xué)的迅猛發(fā)展，人們對腫瘤的認(rèn)識和防治將進(jìn)入一個新的階段，在分子生物學(xué)、分子腫瘤學(xué)、藥物基因組學(xué)不斷發(fā)展的今天，我們不僅要發(fā)揮傳統(tǒng)藥物的余光余熱，還將致力于尋找高效低毒的天然藥物，針對新靶點(diǎn)藥物的開發(fā)以及探索新的治療方法等多途徑的研究，讓惡性腫瘤從治療逐漸走向根治。相信通過大家的艱苦奮斗，在不久的將來這一夢想終將成為現(xiàn)實，在人類的疾病史上創(chuàng)造屬于自己的里程碑。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 莊雅云，周成合，王渝芳，等. 氮芥類抗腫瘤藥物研究進(jìn)展[J].中國藥學(xué)雜志，2008，43（17）：1281.

[2] 唐永剛. 抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用現(xiàn)狀與研究進(jìn)展[J].中國藥業(yè)，2008，17（7）：1.

[3] 王瑞芳，王靜，楊力，等. 氟尿嘧啶的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展[J].包頭醫(yī)學(xué)，2014，38（1）：5.

[4] 高昕，劉亞民. 卡培他濱臨床應(yīng)用研究進(jìn)展[J]. 山東醫(yī)藥工業(yè)，2003，22（2）：36-37.

[5] 王曉稼. 抗腫瘤新藥吉西他濱臨床研究進(jìn)展[J].腫瘤學(xué)雜志，2005，11（1）：69.

[6] 陳琳，劉增路，毛振民. 二氫葉酸還原酶抑制劑的研究進(jìn)展[J].中國藥房，2007，18（28）：2221.

[7] 陳治宇，許立功. 抗腫瘤新藥—培美曲塞[J]. 中國新藥與臨床雜志，2005，24（2）：143.

[8] 于承民. 鉑類抗腫瘤藥物研究進(jìn)展[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2015，9（24）：282.

[9] 李榮華，張增葉，崔海靖. 抗腫瘤藥物的研究進(jìn)展及臨床應(yīng)用評價[J]. 中國醫(yī)院用藥評價與分析，2004，4（1）：18.

[10] 任海祥，李志裕，宋炳生. 蔥環(huán)類抗腫瘤藥的研究進(jìn)展[J].中國藥師，2002，5（2）：115.

[11] 謝新宇，王晶珂，鄧佩佩，等. 抗腫瘤抗生素博來霉素的研究進(jìn)展[J]. 煤炭與化工，2016，39（3）：76.

[12] Maffezzini M，Campodonico F，Canepa G，et al.Intravesical mitomycin C combined with local microwave hyperthermia in non-muscle-invasive bladder cancer with increased European Organization for Research and Treatment of Cancer（EORTC） score risk of recurrence and progression[J].Cancer Chemotherapy and Pharmacology，2014，73（5）：925-930.

[13] 李雙勇，曾祥泰，張蕾，等. 高滲鹽水浸泡剝離法聯(lián)合絲裂霉素C治療翼狀胬肉療效觀察[J]. 中國實用眼科雜志，2014，32（9）：1113-1115.

[14] 丁巖，符立梧. 抗腫瘤藥物吉非替尼的研究進(jìn)展[J]. 中國新藥雜志，2004，13（6）：485.

[15] 彭珧，張怡軒，鄭更新. 新型蛋白酪氨酸激酶抑制劑類抗腫瘤藥物的研究進(jìn)展[J]. 沈陽藥科大學(xué)學(xué)報，2007， 24（7）：452.

[16] Wakeling AE.Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors[J].Current Opinion in Pharmacotherapy，2002，2（4）：382-387.

[17] 李琳毅，徐云根. BCR-ABL 激酶抑制劑的研究進(jìn)展[J]. 中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2016，33（7）：954-955.

[18] 劉舒暢，張健存，陳賽娟. BCR-ABL 蛋白激酶抑制劑的研究進(jìn)展[J]. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2010，41（4）：294.

[19] Weisberg E，Manley PW，Breitenstein W，et al.Characterization of AMN107，a selective inhibitor of nativeand mutant Bcr-Abl[J]. Cancer Cell，2005，7（2）：129-141.

[20] 顏琪，郭靜，馮聰敏，等. 靶向抗腫瘤藥物研究進(jìn)展[J]. 生物技術(shù)通報，2012，（8）：42.

[21] 熊杏安，王宗喜. 分子靶向抗腫瘤藥物研究進(jìn)展[J]. 長江大學(xué)學(xué)報（自科版），2014，11（21）：104.

[22] 顧勝龍，趙蕊，應(yīng)苗法，等. 曲妥珠單抗對腫瘤靶向治療的研究進(jìn)展[J]. 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床，2018，38（5）：722.

[23] 周愛萍，馮奉儀. 多靶點(diǎn)抗腫瘤藥物舒尼替尼研究進(jìn)展[J]. 臨床藥物治療雜志，2009，7（1）：48.

[24] 謝峻，談鋒. 植物來源抗腫瘤藥物研究進(jìn)展[J]. 中草藥，2007，38（2）：285.

[25] 林小蘭. 抗腫瘤藥物紫杉醇的研究進(jìn)展[J]. 中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)雜志，2005，22（9）：830.

[26] 丁亞芳，包永明，安利佳. 長春堿類抗腫瘤藥物的研究進(jìn)展[J]. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2005，36（7）：424-425.

[27] 王超磊，孫炳峰，姚和權(quán)，等. 植物來源的抗腫瘤藥物研究進(jìn)展[J].藥學(xué)進(jìn)展，2011，35（5）：194.

[28] 曹明哲，季宇彬，辛國松，等. 天然植物中生物堿類抗腫瘤藥物研究進(jìn)展[J]. 亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2015，11（7）：59.

[29] 李聰，許煥麗，劉明，等. 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的海洋抗腫瘤藥物研究進(jìn)展[J].藥學(xué)學(xué)報，2016，51（9）：1394-1400.

[30] 馬滿玲，康傳哲，楊麗杰.海洋抗腫瘤藥物Ecteinascidin-743的研究新進(jìn)展[J].中國生化藥雜志，2014，1（34）：147-149.

[31] 尹華偉. 抗腫瘤藥物研究進(jìn)展[J]. 中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2011， 8（29）：158.

（收稿日期：2018-08-10）

[基金項目] 浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技計劃B類（2015KYB436）