經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣膜置換臨床結(jié)果及隨訪分析

梁 影 王 巍 王 旭 劉明政 姜福清 管玉龍 黑飛龍 吉冰洋

自2002年成功施行第1例經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）以來(lái)，該微創(chuàng)技術(shù)得到了廣泛推廣，目前美國(guó)每年施行TAVR已超過24 000例[1]，然而國(guó)內(nèi)TAVR現(xiàn)狀鮮有報(bào)道。本文總結(jié)阜外醫(yī)院施行TAVR的圍術(shù)期資料及臨床隨訪結(jié)果，以探討經(jīng)導(dǎo)管TAVR術(shù)應(yīng)用的安全性，并分析預(yù)測(cè)影響術(shù)后綜合死亡的危險(xiǎn)因素。

資料與方法

1.研究對(duì)象 本研究總結(jié)2012年9月至2018年1月期間，阜外醫(yī)院擬實(shí)施TAVR的嚴(yán)重主動(dòng)脈瓣膜狹窄病例，篩選流程見圖1，術(shù)前使用胸外科協(xié)會(huì)制定的模型預(yù)測(cè)30 d死亡風(fēng)險(xiǎn)（society for thoracic surgeons predicted risk of mortality，sts-prom/sts score）。

圖1 本組TAVR隨訪患者入組篩選流程圖示

2.TAVR手術(shù)及麻醉 所有患者術(shù)前行超聲心動(dòng)圖和多排螺旋CT（multidetector computed tomography，MDCT）進(jìn)行診斷和評(píng)估髂血管解剖、瓣膜形態(tài)及鈣化程度，手術(shù)入路包括經(jīng)股動(dòng)脈、經(jīng)心尖、經(jīng)升主動(dòng)脈、經(jīng)頸動(dòng)脈4種類型。術(shù)者根據(jù)術(shù)前超聲、MDCT及術(shù)中所見綜合判斷來(lái)選擇合適型號(hào)的瓣膜，包括Venus-A（杭州啟明醫(yī)療器械有限公司）、J-valve（蘇州成杰醫(yī)療科技公司）、Micro Port（上海微創(chuàng)醫(yī)療器械有限公司）、Taurus One（蘇州沛佳公司）、Sapien XT和Sapien 3（愛德華公司）六種類型。根據(jù)術(shù)前團(tuán)隊(duì)討論會(huì)診意見及誘導(dǎo)階段血流動(dòng)力學(xué)狀況，術(shù)中采用全身麻醉（插管或喉罩）或局部麻醉強(qiáng)化（僅面罩吸氧），術(shù)前預(yù)防性安置臨時(shí)起搏器。所有手術(shù)均在一體化復(fù)合手術(shù)室進(jìn)行，術(shù)中利用超聲及血管造影判斷人工主動(dòng)脈瓣位置和反流情況、冠狀動(dòng)脈血管狀況，術(shù)后根據(jù)患者的基礎(chǔ)病情、手術(shù)順利與否及麻醉情況選擇回重癥加強(qiáng)監(jiān)護(hù)病房（intensive care unit，ICU）或直接回病房。

3.研究終點(diǎn)事件 所有終點(diǎn)事件定義均來(lái)自瓣膜疾病研究共識(shí)（valve academic research consortium-2 criteria，VARC-2）。定義術(shù)前腎功能不全為肌酐清除率＜50 mL·min-1·1.73 m-2，嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓定義為肺動(dòng)脈收縮壓＞70 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）[2]。主要終點(diǎn)事件：30 d和1年的綜合死亡率。次要終點(diǎn)事件：30 d及1年永久性起搏器置入率、卒中率、新發(fā)心房顫動(dòng)、心肌梗死、心力衰竭、出血事件、血管并發(fā)癥，1年心功能及超聲改變、二次入院率、血栓形成率。遠(yuǎn)期結(jié)果：截止至隨訪結(jié)束，目前總死亡率、永久性起搏器置入率。

4.數(shù)據(jù)來(lái)源 所有數(shù)據(jù)均來(lái)門診及住院病例、電話隨訪等，隨訪時(shí)間點(diǎn)為術(shù)后30 d、1年以及至隨訪結(jié)束，該研究通過阜外醫(yī)院隨訪中心及瓣膜研究中心認(rèn)證。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用統(tǒng)計(jì)學(xué)分析軟件SPSS 23.0。正態(tài)分布計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布資料采用中位數(shù)（P25，P75）表示；計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)或構(gòu)成比表示。采用Kaplan-Meier生存曲線描述術(shù)后生存時(shí)間；COX回歸校正性別、年齡、STSscore、BMI、糖尿病、術(shù)后30 d永久性起搏器置入、術(shù)后30 d卒中等影響術(shù)后綜合死亡的危險(xiǎn)因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1.基本資料 2012年9月至2018年1月間，住院患者擬行TAVR手術(shù)206例。其中186例患者屬于嚴(yán)重主動(dòng)脈瓣膜狹窄經(jīng)導(dǎo)管實(shí)施主動(dòng)脈瓣膜植入術(shù)，術(shù)中10例患者植入失敗改行其他術(shù)式，6例患者術(shù)中發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥死亡，手術(shù)相關(guān)病死率為3.2%（6/186）。最終170例患者成功完成TAVR手術(shù)，總體成功率為91.4%（170/186）?；颊咧形荒挲g77（74，89）歲，術(shù)前基本資料見表1。

表1 TAVR患者術(shù)前基本信息[，n（%）]

表1 TAVR患者術(shù)前基本信息[，n（%）]

注：PCI：經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療；COPD：慢性阻塞性肺疾病；CABG：冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)

項(xiàng)目 數(shù)值STSscore/% 5.0±3.4年齡/歲 76.6±5.8 BMI/（kg/cm2） 23.1±3.9 EF值/% 60（53，67）性別/男性 101（59.4）卒中 94（55.3）心肌梗死 22（12.9）永久性起搏器置入 11（6.5）二葉瓣 41（24.1）糖尿病 52（30.6）需胰島素治療的糖尿病 19（11.2）高血壓 104（61.2）外周血管疾病 52（30.6）PCI史 29（17.1）心力衰竭 117（68.8）心房顫動(dòng) 38（22.4）COPD 39（22.9）瓣膜手術(shù)史 11（6.5）CABG 9（5.3）吸煙 65（38.2）高脂血癥 130（76.5）冠狀動(dòng)脈狹窄＞50% 92（54.1）術(shù)前正性肌力藥 33（19.4）術(shù)前腎功能不全Ccr＜50 mL/min 92（54.1）完全性束支阻滯 16（9.4）病態(tài)竇房結(jié)綜合征 4（2.4）房室傳導(dǎo)阻滯 19（11.2）

2.手術(shù)及麻醉 170例患者中，有132（77.6%）例經(jīng)股動(dòng)脈路徑，22例（12.9%）經(jīng)心尖路徑，14（8.2%）例經(jīng)升主動(dòng)脈路徑，2（1.2%）例經(jīng)頸動(dòng)脈路徑。另外，7例患者（4.1%）術(shù)中因冠狀動(dòng)脈血管病變同時(shí)行PCI，8例（4.7%）發(fā)生瓣膜錯(cuò)位，15例（8.8%）實(shí)施瓣中瓣治療，中位手術(shù)時(shí)長(zhǎng)118（95.5，140.5）min，中位麻醉時(shí)長(zhǎng)161（137，185）min，術(shù)后中位住院時(shí)間為8（5，11）d，中位總住院時(shí)長(zhǎng)為16（11，21）d，術(shù)后共109例（64.1%）清醒直接回病房，其余61（35.9%）例回ICU，中位ICU滯留時(shí)間為3（2，5）d。在6例手術(shù)相關(guān)死亡的患者中，1因發(fā)生冠狀動(dòng)脈口梗阻，2例因術(shù)中發(fā)生嚴(yán)重心室顫動(dòng)，3例由于心室穿孔、心包填塞未搶救成功。另外，6（3.5%）例患者因重要器官出血、心包填塞、或出現(xiàn)循環(huán)不穩(wěn)定而開胸探查。

3.隨訪情況 中位隨訪時(shí)間為2（1，3）年，最長(zhǎng)隨訪時(shí)間為6年。在本次研究中，11例患者因住址更換、拒絕隨訪等原因未成功進(jìn)行隨訪，但部分患者仍可通過門診就診結(jié)果獲得部分隨訪數(shù)據(jù)，因此，總體隨訪率在93.5%（159/170）以上。

4.術(shù)后1年超聲結(jié)果 術(shù)后1年主動(dòng)脈瓣平均有效瓣口面積由術(shù)前的（0.66±0.22）cm2上升到（1.7±0.40）cm2，平均提高（1.07±0.46）cm2（95%CI：1.00～1.14，P＜0.001）；平均跨瓣壓差由（56.88±17.48）mmHg下降到（10.36±4.31）mmHg（P＜0.001），主動(dòng)脈收縮期峰值射流速度由（4.75±0.69）m/s下降到（2.20±0.42）m/s（P＜0.01；收縮期最大壓差由（92.12±26.70）mmHg下降到（20.23±8.16）mmHg P＜0.001）；中位EF由術(shù)前60%（53，67）提高到64%（63，65）（P＜0.001）；患者術(shù)前心功能≤II級(jí)比例為13.5%（23/170），術(shù)后1年心功能≤II級(jí)比例為52.0%（80/153），心功能明顯改善（P＜0.001）（圖2）。術(shù)后2例患者隨訪可疑瓣膜血栓形成加強(qiáng)抗凝，但目前有的瓣膜超聲記錄結(jié)果未證實(shí)本組存在明確瓣膜衰敗病例。

圖2 術(shù)前與術(shù)后1年心功能分級(jí)比較

5.終點(diǎn)事件 30 d和1年綜合死亡率分別為2.9%和7.6%，30 d時(shí)，16例（9.4%）新發(fā)束支阻滯；22例（12.9%）新發(fā)高度房室傳導(dǎo)阻滯，其中17例（77.3%）直接安置永久性起搏器。術(shù)后1年24例（14.1%）發(fā)生高度房室傳導(dǎo)阻滯，其中20例（83.3%）安置永久性起搏器。術(shù)后1年時(shí)，心力衰竭發(fā)生率為5.3%（9/170），瓣膜血栓形成為1.2%（2/170），心肌梗死發(fā)生率為1.8%（3/170），二次入院率為7.6%（13/170）。截止至隨訪結(jié)束，25例（14.7%）死亡，27例（15.9%）安置永久性起搏器，見表2。

表2 TAVR患者隨訪結(jié)果[n（%）]

6.Kaplan-Meier生存分析 Kaplan-Meier生存分析顯示：平均總體生存時(shí)間為[（4.280±0.132）年，95%CI：4.02～4.54]，4年生存率為80.3%，見圖3。

圖3 生存分析曲線圖示

7.Cox回歸分析 Cox回歸分析顯示：術(shù)前腎功能不全（HR=3.05，95%CI：1.02～9.06，P=0.045）、30 d內(nèi)發(fā)生卒中（HR=6.30，95%CI：1.56～25.44，P=0.01）對(duì)中長(zhǎng)期綜合死亡率有顯著預(yù)測(cè)意義，而年齡（HR=0.94，95%CI：0.87～1.01，P=0.069）、STSscore（HR=1.13，95%CI：0.99～1.29，P=0.08）、術(shù)前EF（HR=1.00，95%CI：0.97～1.03，P=0.944）、BMI（HR=1.028，95%CI：0.91～1.16，P=0.646）、男性（HR=2.12，95%CI：0.87～5.15，P=0.097）、糖尿病（HR=0.52，95%CI：0.19～1.42，P=0.20）、30 d新發(fā)永久性起搏器置入（HR=0.93，95%CI：0.26～3.32，P=0.908）在本研究中未見明顯意義。

討論

TAVR具有創(chuàng)傷小、手術(shù)時(shí)間短、恢復(fù)快、患者的舒適度和滿意度高等優(yōu)點(diǎn)。該技術(shù)最初應(yīng)用于開胸手術(shù)禁忌（如虛弱、瓷化動(dòng)脈、胸部放射或CABG史等）和極高風(fēng)險(xiǎn)的人群（30 d病死率＞50%）。在Leon等[3]的報(bào)道中，保守治療1年病死率達(dá)50.7%，而施行TAVR的患者1年死亡率為30.7%，生存率明顯改善（P＜0.001）。隨著技術(shù)經(jīng)驗(yàn)增長(zhǎng)以及設(shè)備逐步改良，TAVR在高危、中危群體中也已普遍使用并獲得滿意效果，在某些歐洲國(guó)家，TAVR的實(shí)施例數(shù)已經(jīng)高于傳統(tǒng)手術(shù)瓣膜置換。

Partner IIS實(shí)驗(yàn)[4-5]是美國(guó)和加拿大51家醫(yī)療中心參與實(shí)施的共1 078例TAVR的大型臨床實(shí)驗(yàn)[STSscore（5.3±1.3）]，本研究與其相比，1年綜合死亡（7.6%vs.7.4%，P=0.885）、新發(fā)心房顫動(dòng)（6.5%vs.5.0%，P=0.427）、卒中（4.7%vs.4.6%，P=0.928）、永久性起搏器置入（14.7%vs.12.4%，P=0.371）兩者均未見明顯差異。Werner等[6]報(bào)道的德國(guó)92家中心登記的6 469例TAVR的病例結(jié)果顯示1年死亡率為17.5%[（STS score為4%～8%，平均年齡（82.5±5）歲]。Arnold等[7]報(bào)道，美國(guó)252家中心13 351例TAVR的結(jié)果顯示：1年病死率為20.7%。與上述結(jié)果相比，本中心的結(jié)果較好，但仍需更大規(guī)模的隨訪數(shù)據(jù)驗(yàn)證。

尤其注意到，Partner IIS實(shí)驗(yàn)所用的瓣膜為愛德華公司研發(fā)的Sapien 3瓣膜，以其獨(dú)特的防瓣周漏設(shè)計(jì)而聞名。而本組的TAVR所用瓣膜94.7%為國(guó)產(chǎn)瓣膜，兩者30 d內(nèi)均未見嚴(yán)重瓣周漏，且30 d內(nèi)無(wú)/微量瓣周漏（61.1%vs.55.9%，P=0.268）、輕度瓣周漏（33.3%vs.40.7%，P=0.113）、中度瓣周漏（3.4%vs.5.6%，P=0.229），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明國(guó)內(nèi)TAVR技術(shù)及設(shè)備發(fā)展迅速，自主研發(fā)的瓣膜效果確切，不亞于國(guó)外新型瓣膜，可能更適合中國(guó)國(guó)情。未來(lái)，隨著經(jīng)驗(yàn)的增加以及瓣膜的更新，國(guó)產(chǎn)TAVR瓣膜的二次置入率將大大減低。

二葉瓣患者比例高是中國(guó)TAVR的主要特點(diǎn)之一，在Song等[9]研究中，國(guó)內(nèi)實(shí)施TAVR的患者中二葉瓣占41%，而本組研究中，二葉瓣患者占24.1%，因此，主動(dòng)脈二葉瓣患者實(shí)施TAVR的安全性和有效性可能成為我國(guó)TAVR的主要發(fā)展方向[10]。另外在本次研究中，低危人群占50%，而在Arnold等[8]的研究中低危群體僅占14.2%，這意味著未來(lái)中國(guó)低危人群的TAVR結(jié)果更具有說服力。

在本研究中永久性起搏器置入并未影響到長(zhǎng)期生存率（P=0.908），77.8%（21/27）的永久性起搏器置入在發(fā)生在30 d內(nèi)，主要原因?yàn)樾掳l(fā)的高度房室傳導(dǎo)阻滯。Thyregod等[11]的結(jié)果顯示，永久性起搏器置入在低危人群中有較高的發(fā)生率，未來(lái)有可能成為限制TAVR向低危人群發(fā)展的因素，而本研究中低危人群比例較高（占50%）。因此，永久性起搏器高置入率是需要今后研究的課題。

在本研究中，37.6%（64/170）患者采用靜脈全身麻醉，其中15.6%（10/64）術(shù)畢直接回返病房；62.4%（106/170）采用局麻強(qiáng)化，其中93.4%（99/106）術(shù)畢直接回返病房。因此，以局麻強(qiáng)化為主導(dǎo)的快通道麻醉大大降低了ICU的滯留率，降低了住院花費(fèi)，未來(lái)可能是TAVR手術(shù)的主要和首選麻醉方法。

本研究尚存在一定的局限性。首先，本研究為單中心、非隨機(jī)對(duì)照的回顧性研究，患者住院期間隨著內(nèi)科治療方案的實(shí)施，心功能評(píng)價(jià)結(jié)果有所波動(dòng)。其次，盡管本研究的隨訪率在93.5%以上，但仍有少量患者失訪，由于終點(diǎn)事件的發(fā)生率較低，因此在計(jì)算術(shù)后終點(diǎn)事件時(shí)，我們假定這部分未知的終點(diǎn)事件未發(fā)生，忽略了這部分失訪數(shù)據(jù)可能產(chǎn)生的偏倚。盡管由于隨訪時(shí)間較短，本組未發(fā)現(xiàn)瓣膜衰敗病例，隨著隨訪時(shí)間延長(zhǎng)，瓣膜的衰敗評(píng)估和預(yù)防是必須要面對(duì)的問題。

因此，對(duì)于嚴(yán)重主動(dòng)脈瓣膜狹窄病例，經(jīng)過TAVR團(tuán)隊(duì)全面評(píng)估后，可以安全實(shí)施各種途徑的TAVR介入治療，術(shù)后患者可以獲得滿意的近中期臨床結(jié)果。國(guó)內(nèi)TAVR的主要特點(diǎn)：二葉瓣和低?；颊邤?shù)量居多，在這兩方面具有廣闊的發(fā)展空間。局麻強(qiáng)化為主導(dǎo)的快通道麻醉技術(shù)可能成為TAVR的首選麻醉方法。術(shù)前腎功能不全、術(shù)后30 d卒中是預(yù)測(cè)長(zhǎng)期綜合病死率的危險(xiǎn)因素。