放射線引導經(jīng)皮封堵與超聲引導經(jīng)胸封堵治療房間隔缺損療效比較的Meta分析

移 康 許建國 尤 濤 侯小東 馬龍 王 丹 楊珂欣

先天性心臟?。╟ongenital heart disease，CHD）是出生缺陷中最常見的先天畸形，是新生兒死亡的主要原因，其治療已成為當今重要的公共衛(wèi)生問題［1］。 房間隔缺損（ctrial septal defect，ASD）是最常見的先天性心臟病之一，其發(fā)病率約占所有先心病的13%，平均每1 000例新生兒中約有1.64例患有房間隔缺損［2］。ASD最初可能無癥狀，但在有右心房和或右心室擴大的情況下建議及早手術關閉，即使對于無臨床癥狀的患者也是如此［3］。

1976年，King等［4］開創(chuàng)性地用封堵裝置經(jīng)皮介入來治療ASD，這種術式通常需在X線與經(jīng)胸二維TTE的共同監(jiān)視和引導下進行，因其創(chuàng)傷小、恢復快、無需體外循環(huán)等特點，已在臨床上廣泛應用［5-6］。隨著經(jīng)皮ASD封堵術在世界范圍內(nèi)的推廣普及，在2000年的中國，西京醫(yī)院心血管外科將導管封堵技術與右側(cè)小切口所結合，首次完成了經(jīng)胸ASD封堵術［7］，這種術式在右胸壁做2～3 cm切口，全程在食道超聲心動圖（transesophageal echocardiography，TEE）引導下進行［8］，不需要體外循環(huán)和透視。隨著技術的改良與推廣，超聲引導下經(jīng)胸封堵治療先天性心臟病在中國的許多心血管外科得到普及，并有相關文獻及隨訪證實了這種術式的安全性和有效性［9-10］。

目前對放射線引導經(jīng)皮封堵與超聲引導經(jīng)胸封堵治療ASD的療效缺乏系統(tǒng)的分析評價，已有臨床研究數(shù)據(jù)存在局限性，對于兩種術式療效優(yōu)越性比較結果相左或無明確結果?；谝陨蠁栴}，我們采用Meta分析的方法，評價比較放射線引導經(jīng)皮封堵和TEE引導經(jīng)胸封堵治療ASD的安全性及有效性，以期對臨床術式的選擇及優(yōu)化治療方案提供證據(jù)上的支持與參考。

資料與方法

1.納入與排除標準 （1）研究類型:隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）和隊列研究。

（2）研究對象:入院檢查經(jīng)胸超聲心動圖明確診斷為ASD患者且排外其他疾病。

（3）干預措施:試驗組采用采用放射線引導下經(jīng)皮ASD封堵術，對照組采用TEE引導下經(jīng)胸ASD封堵術。

（4）結局指標:以手術成功率、術后總并發(fā)癥發(fā)生率、殘余分流發(fā)生率、手術時間、總住院時間、術后住院時間、手術花費等為指標，判定比較兩種術式的療效收益和技術安全性。總并發(fā)癥包括每個文獻中描述的任何并發(fā)癥。

（5）排除標準:①研究分組中含有其他先天性心臟病（如室間隔缺損、動脈導管未閉等）；②摘要類型發(fā)表無提取數(shù)據(jù)的文獻；③數(shù)據(jù)雷同的文獻；④同一作者或機構發(fā)表同類研究，選擇隨訪時間長或質(zhì)量更高的一篇。

2.文獻檢索策略 檢索在線電子數(shù)據(jù)庫:中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wan Fang）、重慶維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、PubMed、The Cochrane Library、Embase。中英文檢索詞包括:房間隔缺損，微創(chuàng)，經(jīng)導管，經(jīng)皮封堵，經(jīng)胸封堵，atrial septal defect，minimally invasive，mini-invasive，transcatheter，transthoracic，percutaneous，surgical closure。 檢索時間范圍為2000年1月至2018年10月，并輔以文獻追溯、手工檢索等方法收集2000年至2018年國內(nèi)外公開發(fā)表的相關術式比較的研究文獻。

3.文獻篩選、資料提取及納入研究的方法學質(zhì)量評價 按納入、排除標準，由2名人員獨立對檢索到的文獻進行篩查，首先閱讀題目及摘要，對相關文獻再閱讀全文。由2名獨立人員對納入研究進行結局指標及基本特征信息的提取。提取數(shù)據(jù)及質(zhì)量評價內(nèi)容交叉核對，如有分歧向第三位研究者咨詢解決。 選擇Newcastle-Ottawa Scale（NOS）量表［11］作為隊列研究質(zhì)量評價工具對相關納入文獻進行質(zhì)量評價。

4.統(tǒng)計分析 采用Cochrane系統(tǒng)提供的RevMan 5.3軟件進行統(tǒng)計分析。對于二分類變量采用M-H法計算RR值、連續(xù)性變量計算SMD值對數(shù)據(jù)進行處理，并計算其相應的95% CI。P值＜0.05認為結果有統(tǒng)計學意義。因研究設計無法采用盲法，各研究間規(guī)模大小不同，兩組個體年齡選擇標準有差異，結局指標的表達方式、測量方法和單位也不盡相同等，使得研究間異質(zhì)性較大，采用隨機效應模型對數(shù)據(jù)進行分析。

結 果

1.文獻檢索結果 運用文獻管理軟件Endnote x8進行文獻查重后共檢索到3 694（中文1 328+英文2 366）篇文獻。納入和排除標準下，對檢索到的文獻進行查閱，剔除其中不符合要求的文獻3 565篇，對全文進行閱讀及質(zhì)量評價后，排除了107篇文獻，無RCT納入。最終納入22篇文獻［12-33］且均為隊列研究，其中7篇［13，23-25，27-28，31］為前瞻性研究，其余15篇［12，14-22，26，29-30，32-33］為回顧性研究。 共納入病例數(shù)2 612例，其中經(jīng)皮封堵組1 613例，經(jīng)胸封堵組999例。文獻檢索和篩選流程（圖1）。

表1 納入文獻基本特征（，n）

表1 納入文獻基本特征（，n）

注:TCO=Transcatheter occlusion（Radiographic guidance）經(jīng)皮封堵（放射線引導），TTO=Transthoracic occlusion經(jīng)胸封堵；①手術成功率，②術后總并發(fā)癥發(fā)生率，③殘余分流發(fā)生率，④手術時間，⑤總住院時間，⑥術后住院時間，⑦手術花費；“/”表示無數(shù)據(jù)

納入研究 地區(qū) 研究時間 措施 例數(shù) 男女比例 年齡/歲 體質(zhì)量/kg ASD直徑/mm干預隨訪時間/月結局指標張軍2002［12］ 陜西 / TCO 111 TTO 71 58/124 23.7±15.5 / 18.7±7.5 19.1±6.2 / ①白云艷2006［13］ 黑龍江 2004.02-2005.02 TCO 21 6/15 TTO 22 6/16 21（3～48） / / / ①郭鋒2007［14］ 山東 2006.1-2006.12 TCO 19 10/9 22.05±16.85 45.29±21.05 16.09±7.14 TTO 11 7/4 37.82±13.39 70.55±12.17 19.21±4.88 12 ①②⑤⑦黃先玫2007［15］ 浙江 2004.09-2005.08 TCO 27 12/15 4.7±2.4 18.2±6.7 12.6±5.5 TTO 20 10/10 4.9±4 18.9±8.1 12.7±5.4 12 ①②④⑤⑥⑦李巔遠2009［16］ 北京 2007.06-2008.03 TCO 274 88/186 29.08±0.94 49.12±1.78 TTO 50 26/24 2.67±0.42 12.78±1.2 / 4.57±0.31 4.49±0.28 ①②⑤⑥⑦祁長敏2009［17］ 北京 2002.01-2009.06 TCO 37 15/22 18.5（10～35）TTO 15 5/10 19.8（8～39） / 35～43 16～45 6 ①②③⑤⑦曾文2009［18］ 北京 2006.01-2006.12 TCO 26 12/14 27.1±15.6 / 18.3±6.8 TTO 21 3/18 33.7±13.8 23±7.9 3 ①②③④遲立群2010［19］ 山東 2004.02-2009.12 TCO 43 TTO 21 / / / 12-43 2-91 ①⑥齊魯2010［20］ 山東 2004.02-2009.12 TCO 164 72/92 8.03±2.86 TTO 29 7/22 7.9±2.41 / 15.75±8.05 17.11±9.32 / ①②③④⑤⑦尚小珂2012［21］ 湖北 2009.07-2010.06 TCO 167 66/101 21.8±11.3 42.6±11.9 25.3±14.2 TTO 154 65/89 19.6±10.1 40.2±13.8 28.3±10.2 / ①②④⑦王建軍2012［22］ 山東 2006.07-2007.06 TCO 108 33/75 21.5（10～36）TTO 34 11/23 28.8（15～43） / 26.1±9.3 6 ①②③⑤鄔藝忠2013［23］ 廣東 2010.05-2012.05 TCO 49 23/26 4.8±3.1 TTO 49 22/27 5.3±3.4 / / / ①②④⑥⑦楊學永2013［24］ 天津 2003.01-2011.12 TCO 30 TTO 33 / 23.4±2.8 22.7±3.1 / 16±6 22±10 / ①⑤①④⑤傅志輝2015［26］ 福建 2007.12-2013.12葉茂2013［25］ 四川 2008.04-2012.08 TCO 40 TTO 40 53/27 41.3（5±6.38）////TCO 109 34/75 36.1±17.7 53.9±14.3 21.5±7.7 TTO 114 34/80 35.8±17.3 53±12.6 20.7±7.5 38.2 ①③④⑤⑥⑦孫小軍2015［27］ 云南 2013.06-2014-06 TCO 38 21/17 45.3±6.8 TTO 38 20/18 43.9±6.6 / / / ①④⑥艾成2016［28］ 四川 2013.05-2015.01 TCO 57 19/38 33.18±14.29 TTO 28 10/18 32.94±13.51 / 21.65±8.43 20.42±8.51 12 ①②③④⑤靳中奎2016［29］ 河南 2009.02-2015.05 TCO 20 9/11 8.56±3.37 10.72±9.61 TTO 20 7/13 6.12±5.21 7.32±8.21 / 6 ①③④⑤⑦盧中2016［30］ 安徽 2004.01-2014.08 TCO 103 / 17.3±12.9 35.9±19.5 17.6±4.9 TTO 43 17/26 16.1±12.4 33.6±18.7 19.3±5.4 1 ①②④⑦徐曉戰(zhàn)2016［31］ 河南 2014.07-2016.02 TCO 70 30/40 15.02±6.18 TTO 71 31/40 15.01±6.19 / / / ①④⑦Chen 2017［32］ 福建 2014.01-2014.12 TCO 70 31/39 18.2±6.5 35.6±19.1 18.9±5.3 1.2±0.8年TTO 85 40/45 19.1±5.3 36.1±20.2 25.6±8.8 1.3±1.1年 ②④⑤殷紅霞2018［33］ 廣西 2014.01-2016.01 TCO 30 13/17 38.32±6.13 47.34±5.16 14.24±3.12 TTO 30 14/16 36.52±5.06 53.54±7.14 15.34±2.09 18 ①④⑤

2.納入研究的基本特征與質(zhì)量評價 具體文獻特征信息見表1。NOS質(zhì)量評價量表下納入文獻得分為6～9分（滿分9分），只有低風險得分。是否進行長期隨訪，部分文獻僅做定性描述，具體隨訪時長不知。大部分研究未對病例進行充分的隨訪或未對隨訪完整性進行說明。具體結果見圖3～4。

3.Meta分析結果 （1）手術成功率 納入文獻中有21篇（共2 478例）記錄了手術成功率，隨機效應模型分析下合并效應值無統(tǒng)計學意義，說明兩組手術成功率無差別。敏感性分析示結果穩(wěn)定性良好（圖4）。

圖1 文獻篩選流程及結果

（2）術后總并發(fā)癥發(fā)生率 納入文獻中有13篇（共1 680例）記錄了術后總并發(fā)癥發(fā)生率，采用隨機效應模型分析，結果顯示經(jīng)皮封堵組較經(jīng)胸封堵組術后總并發(fā)癥發(fā)生率減?。≧R=0.99，95%CI:0.97～1.01），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.000 01）。 敏感性分析示結果穩(wěn)定性良好（圖5）。

（3）殘余分流發(fā)生率 納入文獻中有6篇（共742例）記錄了殘余分流發(fā)生率，隨機效應模型分析下合并效應值無統(tǒng)計學意義，說明兩組殘余分流發(fā)生率無差別。敏感性分析示結果穩(wěn)定性良好（圖6）。

（4）手術時間 納入文獻中有14篇（共1 712例）記錄了手術時間，采用隨機效應模型分析，結果顯示經(jīng)皮封堵組較經(jīng)胸封堵組手術時間明顯縮短（SMD:-0.74，95%CI:-1.31 to-0.16），差異具有統(tǒng)計學意義（P=0.01）。敏感性分析示排除孫小軍［27］研究之后重新進行meta分析，合并效應值無統(tǒng)計學意義（SMD:-0.48，95%CI:-1.02～-0.06，P=0.08， 圖7）。

（5）總住院時間 納入文獻中有13篇（共1 494例）記錄了總住院時間，采用隨機效應模型分析，結果顯示經(jīng)皮封堵組較經(jīng)胸封堵組總住院時間明顯縮短（SMD:-2.20，95%CI:-3.31～-1.08），差異具有統(tǒng)計學意義（P=0.000 1）。敏感性分析示結果穩(wěn)定性良好（圖8）。

圖2 殘余分流發(fā)生率森林圖

圖3 偏倚風險百分占比

圖4 手術成功率森林圖

圖5 術后總并發(fā)癥發(fā)生率森林圖

圖6 納入研究偏倚風險評價

圖7 手術時間森林圖

圖8 總住院時間森林圖

圖9 術后住院時間森林圖

（6）術后住院時間 納入文獻中有6篇（共832例）記錄了術后住院時間，采用隨機效應模型分析，結果顯示經(jīng)皮封堵組較經(jīng)胸封堵組術后住院時間明顯縮短（SMD:-5.31，95% CI:-7.84～-2.77），差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.000 1）。敏感性分析示結果穩(wěn)定性良好（圖9）。

（7）手術花費 納入文獻中有11篇（共1 615例）記錄了手術花費，隨機效應模型分析下合并效應值差異無統(tǒng)計學意義，說明兩組手術花費無差別。敏感性分析示結果穩(wěn)定性良好（圖10）。

圖10 住院花費森林圖

討 論

放射線引導下經(jīng)皮封堵ASD，術中主要依靠DSA技術加以引導，并輔以TEE監(jiān)測，該方法最大的優(yōu)點是對患者創(chuàng)傷小、恢復快，且住院時間短［34］。手術要求術者對人體血管走行、心內(nèi)解剖結構特點以及介入技術有較好的掌握［35］，由于導絲及封堵器需經(jīng)過血管，其手術入路行程相對較長，要求外周血管較粗，這就增加了出血、損傷血管等風險，也是患兒在低齡、低體質(zhì)量時不能介入封堵的主要原因［36］，同時術中放射線的使用也使患者和醫(yī)護人員不可避免的受到輻射損傷。

經(jīng)胸微創(chuàng)ASD封堵術是在導管介入ASD封堵術的基礎上，經(jīng)改進與發(fā)展而來的一種微創(chuàng)治療雜交方法，它不需體外循環(huán)機和大型心血管造影設備，避免體外循環(huán)對機體的損傷和心肌缺血再灌注損傷［37］，輸送管道較經(jīng)皮封堵短，閉合器正向面對ASD釋放，放置更直接，牽拉試驗較經(jīng)皮封堵的方式更為可靠。心外科醫(yī)生在經(jīng)過系統(tǒng)規(guī)范的培訓之后可以在外科手術室開展這項手術，如放置失敗，可直接延長切口，經(jīng)右胸行體外循環(huán)直視下補救［38-39］。

本次Meta分析結果顯示:兩組在手術成功率、殘余分流發(fā)生率、手術花費比較中并無差別，術后總并發(fā)癥發(fā)生率、手術時間、總住院時間、術后住院時間比較中經(jīng)皮封堵組均優(yōu)于經(jīng)胸封堵組。經(jīng)皮封堵與經(jīng)胸封堵療效相當，經(jīng)胸封堵手術入路行程短，需在胸壁做一小切口，使封堵更加可靠安全的同時對患者產(chǎn)生了一定損傷，在術后并發(fā)癥發(fā)生率也高于經(jīng)皮封堵，同時也延長了患者的術后康復時間。放射線引導經(jīng)皮ASD封堵術對ASD位置分型有嚴格的納入標準，只適用于缺損典型的、邊緣完整的患者，并不適合所有分型的ASD。對于不滿足經(jīng)皮封堵適應證的患者，可考慮經(jīng)胸封堵作為代替治療方案。

研究的局限性:納入研究分組多按照患者意愿及房缺具體分型決定，研究結果未比較兩種術式在適應證上的差別。部分納入研究術后隨訪時間僅做定性描述且失訪率未知。結局指標手術時間的比較中敏感性分析示合并效應值受單個研究影響較大，穩(wěn)定性有待提升。由于存在許多醫(yī)療道德、倫理方面的原因，以及無法采用盲法進行分組，納入研究缺乏RCT，可能對本研究結果的論證強度造成影響。

綜上所述，放射線引導下經(jīng)皮封堵與超聲引導下經(jīng)胸封堵治療ASD在手術成功率、殘余分流和住院花費上并無差別，經(jīng)皮封堵雖然使患者暴露在放射線下，但對患者創(chuàng)傷較小，術后并發(fā)癥少且恢復時間較快。如何在減少術中放射量的同時擴大手術適應證，也是我們需要考慮的問題。以上結果仍需大樣本的實驗結果以及更多高級別的證據(jù)來支持驗證。