體外循環(huán)心臟手術(shù)中氨甲環(huán)酸對血栓素B2水平的影響

呂 紅 張昱 趙 婉 呂煥然 周 勇 田麗娟 石佳

血栓素B2（thromboxane B2，TXB2）是血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）的代謝產(chǎn)物，后者是細胞膜中的花生四烯酸代謝時產(chǎn)生的主要衍生物。TXA2主要來自血小板，亦可產(chǎn)生于腎、肺等組織，有報道其他一些炎癥細胞，如巨噬細胞也能產(chǎn)生TXA2［1］。TXA2的最主要的生理作用是激活和聚集血小板，保護血小板的最適宜的活性和聚集性以阻止出血，從而維持正常的止血過程［2］，其生物半衰期約30 s，迅速代謝為無活性的血栓素B2（TXB2）。由于TXA2的不穩(wěn)定性，目前難以直接測定，故國內(nèi)外均以測定TXB2的濃度作為判斷TXA2濃度的指標。TXB2正常值ELISA法為（76.3±48.1）ng/L。TXB2含量增高見于動脈粥樣硬化、血栓栓塞性疾病、糖尿病等，含量降低多見于先天性血小板花生四烯酸代謝障礙性疾病或服用阿司匹林等非甾類抗炎藥等。

有文獻報道，開胸手術(shù)患者術(shù)后TXB2水平明顯升高［3］。而在體外循環(huán)心臟手術(shù)患者術(shù)后TXB2的水平如何變化及術(shù)中應(yīng)用氨甲環(huán)酸是否會對TXB2的水平變化有影響，未見報道。體外循環(huán)心臟手術(shù)中外科手術(shù)的創(chuàng)傷及術(shù)中心肺轉(zhuǎn)流導(dǎo)致凝血因子和血小板的破壞，抑制血小板活性，并繼發(fā)纖溶亢進，可顯著增加圍術(shù)期出血、異體血制品輸注和二次開胸止血的風險［4-5］，且輸血和二次開胸止血都與心臟手術(shù)后的不良預(yù)后有密切關(guān)系［6］。

氨甲環(huán)酸作為一種被臨床上廣泛使用的抗纖溶藥，許多臨床研究和薈萃分析都顯示氨甲環(huán)酸可有效減少體外循環(huán)心臟手術(shù)的術(shù)后出血和輸血［7-8］。本研究旨在研究體外循環(huán)心臟手術(shù)中氨甲環(huán)酸對圍術(shù)期TXB2水平的影響。

資料與方法

1.研究設(shè)計 本研究采用前瞻性、隨機對照、雙盲研究設(shè)計，并通過倫理委員會批準。入選標準:18～80歲男性或女性接受擇期體外循環(huán)冠狀動脈旁路移植術(shù)、瓣膜置換術(shù)或瓣膜成形術(shù)的患者；簽署書面知情同意書。排除標準:既往有心臟手術(shù)史；重要臟器功能嚴重受損；凝血功能異常；術(shù)前阿司匹林停用7 d以內(nèi)、低分子肝素停用24 h內(nèi)；伴發(fā)其他可能妨礙其入組或影響其生存的嚴重疾病，如腫瘤；哺乳及妊娠婦女；精神及法律上的殘疾患者；有任何過敏史者。記錄患者性別、年齡、體質(zhì)量、身高等人群特征，高血壓、糖尿病、肝病、腎病 腦血管病等既往病史，根據(jù)紐約心臟病學(xué)會的標準對患者的心臟功能評級（NYHA）并計算患者的歐洲心血管病風險評分（EuroSCORE）。

受試者入組后，通過計算機生成隨機數(shù)序列，將受試者按隨機序列分為觀察組（n=48）和對照組（n=53）。藥物配制由麻醉護士完成，參與觀察的所有人員對分組情況均不知曉。研究中所有病例無遺漏，均納入統(tǒng)計分析。

2.研究方法 患者入手術(shù)室后監(jiān)測心電圖、血氧飽和度，建立外周靜脈通路，橈動脈穿刺進行有創(chuàng)血壓監(jiān)測，頸內(nèi)靜脈穿刺進行中心靜脈壓力監(jiān)測，所有患者都采用氣管內(nèi)插管靜吸復(fù)合麻醉。麻醉誘導(dǎo):依托咪酯0.3～0.4 mg/kg，咪達唑侖0.02～0.05 mg/kg，維庫溴銨0.1～0.2 mg/kg，芬太尼5～10μg/kg，麻醉維持采用0.8～1.2 MAC七氟烷吸入，微量泵靜脈泵入丙泊酚和間斷靜脈注入芬太尼和維庫溴銨維持麻醉。體外循環(huán)常規(guī)預(yù)充乳酸林格液1 000 mL，琥珀酰明膠1 000 mL。Jostra體外循環(huán)機，非搏動灌注，Medronic（Medronic Inc，USA）成人膜式氧合器。體外循環(huán)期間最低鼻咽溫30℃～32℃，動脈灌注流量2.2～2.4 L·m-2·min-1。術(shù)中結(jié)合血流動力學(xué)和其他監(jiān)測指標調(diào)整多巴胺、硝酸甘油等血管活性藥物的使用。術(shù)中常規(guī)監(jiān)測心電圖，脈搏血氧飽和度，呼氣末CO2分壓，有創(chuàng)動脈血壓，中心靜脈壓，膀胱溫，鼻咽溫，尿量和血氣分析等。觀察用藥為氨甲環(huán)酸氯化鈉注射液，對照藥物為等量0.9%氯化鈉溶液，兩者均為無色透明液體，除配藥護士外，其他人均不知。本研究中采用麻醉誘導(dǎo)后給予負荷劑量10 mg/kg，20 min完成，隨后給予維持量10 mg·kg-1·h-1直至手術(shù)結(jié)束。對照組和觀察組各順序取20例受試者，在手術(shù)開始前、手術(shù)結(jié)束即刻、術(shù)后6 h和術(shù)后24 h四個時間點取靜脈血3 mL，3 000 r/min持續(xù)5 min離心，取血漿-20℃凍存。ELISA法測定血栓素B2。

手術(shù)結(jié)束后全部患者進入重癥監(jiān)護室，常規(guī)監(jiān)測體溫，心電圖，脈搏氧飽和度，橈動脈壓力，中心靜脈壓，間斷行血常規(guī)，肝腎功能，凝血酶原時間，國際標準化比值和動脈血氣分析，給予合適的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛治療，待血流動力學(xué)穩(wěn)定，自主呼吸恢復(fù)后拔除氣管插管。

3.觀察指標 本研究的主要觀察終點為術(shù)后TXB2水平變化，同時觀察TXB2水平的變化與術(shù)后出血和輸血情況的相關(guān)性，應(yīng)用氨甲環(huán)酸對TXB2水平的影響。本研究的術(shù)后出血量是指全部胸腔引流量直至引流管拔除。大出血定義遵循CURE研究［9］中的定義，即導(dǎo)致失明的球后出血或輸注紅細胞達4U以上。二次開胸止血的指征為術(shù)后第1小時引流量＞500 mL或連續(xù)4 h總引流量＞1 000 mL。異體濃縮紅細胞輸注指征為:體外循環(huán)過程中HGB＜60 g/L，體外循環(huán)結(jié)束后或手術(shù)結(jié)束后HGB＜80 g/L，年齡＞70歲者HGB＜90 g/L。同時，記錄手術(shù)時間、體外循環(huán)時間、心肌阻斷時間、術(shù)后機械通氣時間、ICU停留時間、術(shù)后帶引流管時間和術(shù)后住院時間等；圍術(shù)期的并發(fā)癥如腎功能不全、呼吸功能不全等，術(shù)后不良事件如心包填塞、動脈內(nèi)球囊反搏、體外膜肺氧合支持等。

4.統(tǒng)計學(xué)處理 使用SPSS 20.0軟件包進行統(tǒng)計分析。計量資料數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布者以均數(shù)±標準差表示，非正態(tài)分布資料采用中位數(shù)（M）及四分間距（P25，P75）表示；正態(tài)分布且方差齊性數(shù)據(jù)比較使用兩樣本t檢驗，否則使用Wilcoxon秩和檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，比較使用卡方檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.一般臨床資料 研究入組101例體外循環(huán)心臟手術(shù)的患者，對照組53例，觀察組48例。兩組患者術(shù)前基線人口特征（性別、年齡、體質(zhì)量、身高），既往史（高血壓、糖尿病、肝病、腎病、腦血管?。┖托难懿「呶Ｒ蛩兀ㄐg(shù)前心胸比、LVEF、心功能分級）的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。兩組患者的手術(shù)類型、術(shù)中情況（術(shù)中血液回收裝置、手術(shù)時間、體外循環(huán)時間、心肌阻斷時間）和術(shù)后情況（機械通氣時間、帶引流管時間、術(shù)后住院時間）等，差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。

表1 術(shù)前基線數(shù)據(jù)比較［，n（%）］

表1 術(shù)前基線數(shù)據(jù)比較［，n（%）］

項目 對照組（n=53）觀察組（n=48） P值基線人口特征男性 27（50.9） 32（66.7） 0.109 4年齡/歲 54.34±11.28 50.52±11.83 0.101 0身高/cm 163.45±8.31 166.62±7.47 0.046 1體質(zhì)量/kg 62.05±11.53 65.19±13.14 0.206 9既往病史高血壓 10（18.7） 15（31.3%） 0.149 9糖尿病 1（1.9） 2（4.1） 0.500 3肝病 1（1.9） 0 0.338 9腎病 0 0 0.999 9腦血管病 1（1.9） 3（6.3） 0.261 5風險因素術(shù)前心胸比 0.56±0.08 0.54±0.07 0.111 1 LVEF/% 58.85±8.73 57.31±8.73 0.379 2心功能紐約分級 0.357 3Ⅰ3（5.7） 1（2.1）Ⅱ19（35.9） 25（52.1）Ⅲ29（54.7） 20（41.7）Ⅳ2（3.8） 2（4.2）

表2 圍術(shù)期數(shù)據(jù)比較［，n（%），M（QR）］

表2 圍術(shù)期數(shù)據(jù)比較［，n（%），M（QR）］

項目 對照組（n=53）觀察組（n=48） P值手術(shù)類型0.335 1冠狀動脈旁路移植術(shù) 15（28.3） 15（31.3）二尖瓣置換/成形術(shù) 21（39.6） 14（29.2）主動脈瓣置換術(shù) 7（13.2） 13（27.1）雙瓣置換術(shù) 9（17.0） 6（12.5）旁路移植+換瓣術(shù) 1（1.9） 0術(shù)中情況術(shù)中血液回收 41（77.4） 38（79.2） 0.826 0手術(shù)時間/min 238.43±55.87 227.15±56.07 0.314 0體外循環(huán)時間/min 102.26±36.58 98.31±31.3 0.690 7心肌阻斷時間/min 68.02±26.27 69.06±29.68 0.793 4關(guān)胸時間/min 43.34±21.52 45.12±19.58 0.498 1術(shù)后情況機械通氣時間/h 20.72±13.45 17.06±8.61 0.146 1 ICU停留時間/h 63（25，86）52.5（24.75，69）0.454 2帶引流管時間/h 62.53±25.69 61.42±32.85 0.626 6術(shù)后住院時間/d 11.09±3.84 10.6±3.98 0.366 3

2.圍術(shù)期出血和輸血情況 （1）術(shù)后出血情況術(shù)后總引流量觀察組明顯低于對照組，分別為（746.83±274.60）vs.（1 153.62±480.37）mL，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.000 1）。觀察組和對照組患者術(shù)后大出血發(fā)生率分別為33.3%（16/48）和54.7%（29/53），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。 二次開胸止血率分別為2.1%和1.9%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（表3）。

表3 出血和輸血情況［，n（%），M（QR）］

表3 出血和輸血情況［，n（%），M（QR）］

項目 對照組（n=53）觀察組（n=48） P值術(shù)后出血情況總引流量/mL 1153.62±480.37 746.83±274.60＜0.000 1大出血 29（54.7） 16（33.3） 0.0308二次開胸止血 1（1.9） 1（2.1） 0.9436異體血輸注量紅細胞輸注量/U 4（2，7） 2（0，4） 0.0006血漿輸注量/mL 650（350，1010） 400（0，685） 0.0053異體血輸注率紅細胞輸注率 44（83.0） 32（66.7） 0.0572血漿輸注率 43（81.1） 30（62.5） 0.0367血小板輸注率 9（16.9） 0 0.0028異體輸血率 46（86.8） 39（81.3） 0.4462

（2）異體血制品輸注 觀察組異體紅細胞和新鮮冰凍血漿的輸注量均顯著低于對照組，兩組紅細胞輸注量分別為［2（0，4）vs.4（2，7）U，P＜0.01］、血漿輸注量分別為［400（0，685）vs.650（350，1010）ml，P＜0.01］。 觀察組異體紅細胞輸注率（66.7%）低于對照組（83.0%）但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。觀察組新鮮冰凍血漿的輸注率（62.5%）顯著低于對照組（81.1%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。 對照組中9例輸注血小板，觀察組中無人輸注血小板（表3）。

3.血漿TXB2濃度的監(jiān)測 觀察組和對照組血漿TXB2水平在手術(shù)開始前、手術(shù)后6 h和手術(shù)后12 h三個時間點的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。手術(shù)結(jié)束即刻，觀察組和對照組的血漿TXB2水平分別為［66.41（40.72，94.93）vs.34.10（21.06，51.82）ng/L，P＜0.01］，見表4和圖1。 對照組內(nèi)不同時間點的TXB2水平相比較，手術(shù)開始前顯著高于手術(shù)結(jié)束即刻（P=0.000 2）和手術(shù)后6 h（P=0.038 6）、手術(shù)結(jié)束即刻顯著低于術(shù)后6 h（P=0.043 3）和術(shù)后24 h（P=0.000 7）、術(shù)后6 h顯著低于術(shù)后24 h（P=0.035 1）。觀察組內(nèi)不同時間點的TXB2水平相比較，僅手術(shù)結(jié)束即刻顯著低于術(shù)后24（P=0.035 2）。

4.并發(fā)癥、不良事件和死亡率 本研究中無病例發(fā)生圍術(shù)期腦卒中、心肌梗死、心跳驟停和胸骨后感染。無病例接受氣管切開、腎功能替代治療、主動脈內(nèi)球囊反搏或體外膜肺氧合治療；無病例再次轉(zhuǎn)入ICU治療。在觀察組和對照組中各有1例發(fā)生大出血，發(fā)生率分別為33.3%和54.7%，兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.9436）。

表4 圍術(shù)期血栓素B2水平［M（QR），ng/L］

圖1 圍術(shù)期血栓素B2水平分析圖 注:兩組比較，*P＜0.05

討 論

TXB2是TXA2的代謝產(chǎn)物。TXA2主要是由血小板微粒體合成并釋放的一種作用于血管平滑肌的有絲分裂原，具有強烈促進血管收縮和血小板聚集的生物活性物質(zhì)［2］。TXA2作用于血管平滑肌，極大地促進了動脈血栓形成。同時，嚴重的血管收縮增加了血流剪切力，明顯增加血小板的活性、血小板的釋放反應(yīng)和血栓形成的風險［2］。出血、手術(shù)創(chuàng)傷等均可以引起血漿中TXB2顯著升高。TXB2降低多見于先天性血小板花生四烯酸代謝障礙性疾病或服用阿司匹林等非甾類抗炎藥，后者是選擇性血小板環(huán)氧化酶（cyclooxygenase-1，COX-1）抑制劑，能抑制TXA2合成［2］。TXA2主要反應(yīng)了血小板的活化狀態(tài)。本觀察觀察到體外循環(huán)心臟手術(shù)后即刻和手術(shù)結(jié)束后6 h體內(nèi)TXB2較手術(shù)前降低，且手術(shù)結(jié)束即刻觀察組和對照組差異有統(tǒng)計學(xué)意義；手術(shù)結(jié)束24 h血小板的數(shù)量與術(shù)前比較均有顯著降低，但此時TXB2與術(shù)前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；結(jié)合圍術(shù)期出血和輸血情況，觀察組和對照組術(shù)后8 h和24 h的引流量，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，體外循環(huán)心臟手術(shù)中應(yīng)用氨甲環(huán)酸可能降低TXB2的減少。

體外循環(huán)心臟手術(shù)后出血，是由多種因素導(dǎo)致的血小板功能障礙、凝血功能障礙和纖溶亢進［10］所造成的。體外循環(huán)是一非生理過程，低溫、人工裝置表面接觸和心內(nèi)吸引等可以引起血液系統(tǒng)的病理生理變化，激活凝血和纖溶系統(tǒng)，消耗并激活血小板，導(dǎo)致血小板粘附和集合能力降低，血小板功能受損，從而顯著增加圍手術(shù)期的出血風險［10］。同時，體外循環(huán)心臟手術(shù)圍術(shù)期出血和凝血功能障礙及由此導(dǎo)致的再次手術(shù)和圍手術(shù)期輸血引起的一系列并發(fā)癥也是臨床醫(yī)生關(guān)注的焦點，對患者的近遠期臨床預(yù)后有重要的意義。

抗纖溶藥可以有效抑制纖溶酶激活，同時也可以保護血小板功能，從而減少術(shù)后出血［11］。氨甲環(huán)酸通過與纖溶酶原和纖溶酶的賴氨酸結(jié)合位點可逆性結(jié)合而阻斷后者與纖維蛋白特異性賴氨酸殘基的相互作用從而抑制纖溶。同時，氨甲環(huán)酸通過減少纖溶酶對血小板糖蛋白Ib受體的作用而保護血小板功能［12］。

本研究是一項前瞻性臨床觀察，目的是觀察體外循環(huán)心臟手術(shù)中氨甲環(huán)酸對TXB2水平的影響。數(shù)據(jù)顯示對照組手術(shù)結(jié)束即刻、手術(shù)后6 h與手術(shù)開始前和手術(shù)后24hTXB2明顯降低，手術(shù)結(jié)束即刻和手術(shù)結(jié)束6 h比較也有明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。觀察組TXB2手術(shù)后即刻和手術(shù)后24 h比較有明顯差異。手術(shù)結(jié)束即刻TXB2觀察組明顯高于對照組，手術(shù)后6 h差異無統(tǒng)計學(xué)意義。這一結(jié)果顯示，體外循環(huán)心臟手術(shù)中應(yīng)用氨甲環(huán)酸對TXB2水平有一定的影響。

本研究具有一定的局限性。首先，本研究僅入組體外循環(huán)心臟手術(shù)的患者，嚴格的入選標準和排除標準保證了樣本的均一性，減少了可能影響結(jié)果的干擾因素，但同時也限制了本研究結(jié)果的擴展性，因此在獲得更加完善的數(shù)據(jù)前，本研究的結(jié)果也將主要適應(yīng)于體外循環(huán)心臟手術(shù)的患者。其次，由于體外循環(huán)心臟手術(shù)過程中，體外循環(huán)預(yù)充可以引起血液稀釋，可能會影響TXB2的真實水平。但由于觀察組與對照組均入組體外循環(huán)心臟手術(shù)患者，因此體外循環(huán)這一因素在兩組間的影響相似。第三，異體血制品的輸注量和輸注率是本研究的參考指標之一，但只有異體紅細胞具有獲得廣泛認可的、明確的輸注標準而血漿和血小板的輸注則缺乏這樣的標準而主要是由臨床大夫根據(jù)個人經(jīng)驗而決定，因此本研究中紅細胞輸注量和輸注率結(jié)果具有較強的說服力。第四，本研究的入組病例例數(shù)尚偏少，手術(shù)結(jié)束后6 h TXB2觀察組與對照組差異比較明顯，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，相對嚴格的入選標準和排除標準可以在一定程度上彌補樣本量較少的缺點。未來有必要開展大規(guī)模病例對照研究、入組包括非體外心臟手術(shù)、先心病等多種手術(shù)類型、應(yīng)用血栓彈力圖等主流臨床檢測技術(shù)，進一步探討心臟手術(shù)中TXB2的水平變化及應(yīng)用氨甲環(huán)酸對TXB2的影響，包括不同劑量的氨甲環(huán)酸對TXB2水平的影響。

綜上所述，體外循環(huán)心臟手術(shù)中TXB2水平在手術(shù)后即刻有明顯的減少，應(yīng)用氨甲環(huán)酸可以明顯降低TXB2的減少，且可以顯著減少圍手術(shù)期出血量和異體血制品輸注量。本研究未觀察到與氨甲環(huán)酸相關(guān)的不良反應(yīng)。