基于腦卒中注冊(cè)的雙抗治療進(jìn)展性腦卒中的療效

張清秀 付家亮 榮良群 王蘭琴 許靜 呂尤 魏秀娥 楊輝

(1徐州醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，江蘇 徐州 221006;2徐州市第一人民醫(yī)院)

進(jìn)展性腦卒中(PS)是影響腦卒中患者預(yù)后的一個(gè)特殊類型的腦梗死，占腦梗死的36%～43%，常常造成患者嚴(yán)重而持久的神經(jīng)功能缺損，會(huì)使腦卒中病死率增加4倍以上，是死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素〔1〕，也是目前神經(jīng)內(nèi)科臨床醫(yī)患矛盾甚至醫(yī)療糾紛發(fā)生的主要原因之一。因此，探索PS的治療方案以改善患者的預(yù)后，具有重要的臨床價(jià)值。本研究基于腦卒中注冊(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)的基礎(chǔ)上，采用短期強(qiáng)化抗血小板聚集治療PS，評(píng)估對(duì)腦卒中出血風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象 2012年6月至 2013 年6月期間，所有于徐州醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科連續(xù)入院的符合入選標(biāo)準(zhǔn)的進(jìn)展性腦梗死患者80例，隨機(jī)分為阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙抗治療組及阿司匹林單抗治療組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①PS患者：指發(fā)病1 w內(nèi)臨床癥狀進(jìn)行性加重，且符合全國(guó)第四屆腦血管病會(huì)議通過(guò)的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②經(jīng)頭顱CT或MRI證實(shí)，且排除腦卒中后出血轉(zhuǎn)化所致；③神經(jīng)功能評(píng)分惡化的指標(biāo)采用歐洲PS標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)斯堪的那維亞量表(SSS)，如：意識(shí)水平、肢體運(yùn)動(dòng)、眼球運(yùn)動(dòng)≥2分，語(yǔ)言功能≥3分的加重。排除標(biāo)準(zhǔn)：①大面積腦梗死合并意識(shí)障礙者；②有嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能不全者；③血小板計(jì)數(shù)低于100×109/L，且有明顯出血傾向者；④有消化性潰瘍出血、腦出血病史者；⑤心源性栓塞患者；⑥癡呆或者嚴(yán)重精神疾患不能配合治療者；⑦晚期腫瘤患者癌栓導(dǎo)致腦梗死患者。

1.2研究方法 符合入組的病例資料進(jìn)行腦卒中注冊(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)的錄入，包括一般資料、個(gè)人史、既往史、格拉斯哥昏迷量表(GCS)、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)評(píng)分及SSS評(píng)分，以上評(píng)分量表在入院當(dāng)天、發(fā)病1 d、2 d、3 d各進(jìn)行一次，其他的臨床資料，如實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)檢查及治療藥物一并錄入數(shù)據(jù)庫(kù)。該研究的設(shè)計(jì)對(duì)患者無(wú)身心無(wú)傷害，符合人體試驗(yàn)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，并得到醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)及患者的知情同意。

1.3治療方案 治療組在常規(guī)治療(調(diào)脂、調(diào)控血壓、神經(jīng)保護(hù)及其他對(duì)癥治療)的基礎(chǔ)上，口服阿司匹林150 mg/次，1次/d，氯吡格雷首劑負(fù)荷劑量300 mg/次，以后改為75 mg/次，1 次/d，7 d后改為阿司匹林150 mg/次，1次/d，共計(jì)療程14 d；觀察組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上口服阿司匹林150 mg/次，1次/d，14 d。14 d后阿司匹林作為腦卒中后的二級(jí)預(yù)防用藥長(zhǎng)期服用，合并有高血壓、冠心病、高脂血癥、糖尿病的患者均給予相應(yīng)對(duì)癥治療。

1.4療效判定方法 (1)治療前后NIHSS評(píng)分變化值(ΔNIHSS=NIHSS治療后-NIHSS治療前)記錄為“ΔNIHSS≤-4分，改善”，“-3分<ΔNIHSS≤3分，無(wú)變化”，“ΔNIHSS≥4分，患者死亡或惡化”。(2)臨床結(jié)局評(píng)分應(yīng)用改良Rankin量表(mRS)評(píng)分：0：無(wú)癥狀；1：有癥狀但無(wú)明顯殘疾；2：輕度殘疾；3：中度殘疾；4：中度嚴(yán)重殘疾；5：嚴(yán)重殘疾)，臨床結(jié)局在治療14 d及隨訪12個(gè)月后進(jìn)行門(mén)診隨訪評(píng)估，ΔmRS= mRS治療后-mRS治療前，記錄為：“ΔmRS≤-3，顯著改善”，“ ΔmRS=-2，改善”，“ΔmRS=-1，輕度改善”，“ΔmRS=0，無(wú)變化”及“ΔmRS≥1，惡化”。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS16.0軟件進(jìn)行t及χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療前后NIHSS評(píng)分比較 治療組與對(duì)照組相比，治療后14 d及隨訪12個(gè)月的NIHSS評(píng)分有所降低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

2.2兩組治療前后mRS評(píng)分 治療組與對(duì)照組相比，治療后14 d進(jìn)行mRS評(píng)分有所降低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但在隨訪12個(gè)月進(jìn)行mRS評(píng)分明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.006)。

表1 兩組治療前后NIHSS評(píng)分比較分)

表2 兩組治療前后mRS評(píng)分比較分)

與治療組比較：1)P<0.01，下表同

2.3兩組臨床療效評(píng)價(jià) 在治療后14 d，治療組與對(duì)照組相比，無(wú)論ΔNIHSS評(píng)分的改善率，還是ΔmRS評(píng)分的有效率均有所增高，但差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3，而在12個(gè)月時(shí)的ΔNIHSS評(píng)分的改善率及ΔmRS評(píng)分有效率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見(jiàn)表4。

2.4不良反應(yīng) 兩組用藥治療及隨訪期間均未出現(xiàn)肝、腎功能異常、消化道出血或顱內(nèi)出血等出血性事件。

表3 治療14 d兩組ΔNIHSS評(píng)分改善率及ΔmRS評(píng)分變化值比較(n,n=40)

表4 兩組ΔNIHSS評(píng)分改善率及ΔmRS評(píng)分改善率比較(n,n=40)

3 討 論

PS是目前臨床上一種特殊類型的腦卒中類型，其定義國(guó)內(nèi)外尚不統(tǒng)一。國(guó)外學(xué)者認(rèn)為急性缺血性腦卒中患者常出現(xiàn)早期神經(jīng)系統(tǒng)功能惡化(END)，且多發(fā)生于腦卒中后48～72 h〔2〕。部分學(xué)者認(rèn)為END等同于PS〔3，4〕。但對(duì)于PS的時(shí)間窗及采用何種評(píng)定手段目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。歐洲PS的定義應(yīng)用較為廣泛，本研究以此標(biāo)準(zhǔn)來(lái)入選患者〔5〕。

PS在臨床上有較高的致殘率、病死率，且療效較差，亦是導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)患關(guān)系的緊張或者醫(yī)療糾紛的主要疾病之一，但針對(duì)其的研究并不多，其具體病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚。既往的研究發(fā)現(xiàn)，側(cè)支循環(huán)障礙及血栓進(jìn)展在PS的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用〔6～9〕，血栓進(jìn)展的機(jī)制為在動(dòng)脈粥樣硬化的基礎(chǔ)上，暴露的膠原蛋白與血小板聚集，激活血小板，啟動(dòng)凝血機(jī)制，使纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白，血小板、纖維蛋白與紅細(xì)胞一起形成紅色血栓，導(dǎo)致新的狹窄或原來(lái)狹窄的血管閉塞或阻塞側(cè)支血管而使側(cè)支循環(huán)消失〔10〕。血小板的激活在急性血栓形成過(guò)程中發(fā)揮重要作用，而徐州因其飲食特點(diǎn)及生活習(xí)慣，屬于高血壓、冠心病、腦梗死等動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的高發(fā)區(qū)，血栓進(jìn)展可能是該地區(qū)PS的主要原因。而目前臨床應(yīng)用最廣的口服抗血小板聚集藥物為阿司匹林和氯吡格雷，二者均可明顯降低動(dòng)脈粥樣硬化性疾病所致的缺血性事件的發(fā)生，其具體機(jī)制如下：小劑量阿司匹林通過(guò)抑制環(huán)氧化酶(COX)抑制花生四烯酸途徑，通過(guò)COX1活性減少血栓素(TX)A2的生成，而對(duì)前列環(huán)素(PG)I2的合成無(wú)影響。氯吡格雷是二磷酸腺苷(ADP)選擇性抑制劑，通過(guò)選擇性地抑制其與血小板膜上的ADP受體(P2Y12)的結(jié)合，阻斷ADP對(duì)血小板聚集的放大效應(yīng)；同時(shí)，通過(guò)P2Y1受體，抑制PLCβ-糖蛋白 GPⅡb/Ⅲa受體信號(hào)通路，抑制血小板的聚集〔11～14〕。二者的短期聯(lián)合應(yīng)用已被成功應(yīng)用于急性冠脈綜合征的治療，盡管如此，二者在臨床應(yīng)用中仍有一定的限制，增加出血風(fēng)險(xiǎn)〔15，16〕。因此，如何能讓患者在不增加出血風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上降低缺血性腦血管事件的發(fā)生、發(fā)展，是目前臨床亟待解決的問(wèn)題。本研究應(yīng)用前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，短期應(yīng)用阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合抗血血小板聚集治療PS，安全有效，雖然未能改善PS的短期預(yù)后，但能明顯改善患者長(zhǎng)期的神經(jīng)功能缺損及生活質(zhì)量，具有重要的醫(yī)學(xué)價(jià)值。但基于入選的樣本量較少，且為單中心的研究，尚不能代表徐州地區(qū)PS的特性，在今后的研究中，將聯(lián)合徐州地區(qū)市、縣級(jí)醫(yī)院開(kāi)展腦卒中進(jìn)展危險(xiǎn)因素調(diào)查及治療方案的探索。