不同時(shí)間服用小劑量阿司匹林對(duì)高血壓患者血壓影響的Meta分析

唐一飛 程寶山 王愛玲

摘要：目的? 評(píng)價(jià)高血壓患者在睡前與晨起服用小劑量阿司匹林對(duì)血壓的影響。方法? 通過計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、Cochrane Library、Pubmed、Web of Science數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)限至2018年10月，按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)由2名評(píng)價(jià)者獨(dú)立篩選并提取資料，采用Cochrane 5.1手冊(cè)提供的偏椅風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法，對(duì)納入研究進(jìn)行治療評(píng)價(jià)后，采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果? 共納入7篇文獻(xiàn)，共1102例。Meta分析結(jié)果顯示：睡前與晨起服用小劑量阿司匹林對(duì)收縮壓的影響，進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果示（？字2=57.50，P<0.00001，I2=90%）。采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果示（MD -3.74，95%CI（-7.11，-0.38），Z=2.18，P=0.03）。剔除丘文山[7]、董軍亞[8]、廖承廣[9]等研究后，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果示（MD-2.09，95%CI（-3.84，-0.33），Z=2.33，P=0.02），睡前服用小劑量阿司匹林降低高血壓患者收縮壓優(yōu)于晨起服用（P<0.05）;睡前與晨起服用小劑量阿司匹林對(duì)舒張壓的影響， 進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果示（？字2=40.21，P<0.00001，I2=85%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果示（MD -2.63，95%CI（-4.71，-0.55），Z=2.48，P=0.01）。剔除董軍亞[8]、廖承廣[9]研究后，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，睡前與晨起服用小劑量阿司匹林對(duì)高血壓患者舒張壓影響比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD -0.85，95%CI（-1.91，0.21），Z=1.57，P=0.12）。結(jié)論? 睡前服用小劑量阿司匹林較晨起服用可能降低高血壓患者的收縮壓，尚不能確定是否降低舒張壓。鑒于研究樣本量少及部分文獻(xiàn)質(zhì)量限制，論證強(qiáng)度受到一定限制，因此尚需進(jìn)一步開展高質(zhì)量、大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)本研究結(jié)果予以驗(yàn)證，從而為臨床提供更可靠的證據(jù)。

關(guān)鍵詞：阿司匹林;服藥時(shí)間;高血壓;Meta分析

中圖分類號(hào)：R544.1? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.06.030

文章編號(hào)：1006-1959（2019）06-0097-04

Abstract：Objective? To evaluate the effect of low-dose aspirin on blood pressure in patients with hypertension before bedtime and morning. Methods? The Chinese Knowledge Network， Weipu Database， China Biomedical Literature Database， Wanfang Database， Cochrane Library， Pubmed， and Web of Science Database were searched by computer. The search time was limited to October 2018， and the two reviewers were independent according to the inclusion and exclusion criteria. The data were screened and extracted， and the meta-analysis was conducted using RevMan 5.3 software after the evaluation of the included studies using the method of risk assessment of the partial chair provided by the Cochrane 5.1 manual. Results? A total of 7 articles were included and 1102 patients were included. The results of the meta-analysis showed that the effect of low-dose aspirin on systolic blood pressure before bedtime and morning was tested by heterogeneity test （？字2=57.50， P<0.00001， I2=90%）. Using a random effects model， the results are shown （MD-3.74， 95% CI （-7.11，-0.38），Z= 2.18，P=0.03）. After eliminating the research of Qiu Wenshan[7]， Dong Junya[8]， Liao Chengguang[9]， etc.， the meta-analysis was performed using the fixed effect model. The results showed （MD-2.09， 95% CI （-3.84， -0.33）， Z=2.33，P=0.02）， taking low-dose aspirin before bed to reduce the systolic blood pressure of patients with hypertension is better than morning dose （P<0.05）; The effect of low-dose aspirin on diastolic blood pressure before bedtime and morning， the heterogeneity test results （？字2=40.21， P<0.00001， I2=85%）， using random effects model， the results showed（MD-2.63， 95 %CI（-4.71，-0.55），Z=2.48，P=0.01）.Excluding the study of Dong Junya[8] and Liao Chengguang[9]， the fixed-effects model was used for analysis.The effect of low-dose aspirin on the diastolic blood pressure of patients with hypertension before and after going to bed was not statistically significant （MD-0.85， 95%CI（-1.91，0.21），Z=1.57，P=0.12）.Conclusion? Taking a small dose of aspirin before going to bed may reduce the systolic blood pressure in hypertensive patients. It is not certain whether to reduce diastolic blood pressure. In view of the small sample size and some literature quality restrictions， the intensity of the argument is limited. Therefore， it is necessary to further conduct high-quality， large-sample randomized controlled trials to verify the results of this study， thus providing more reliable evidence for the clinic.

Key words：Aspirin;Time of medication;Hypertension;Meta-analysis

高血壓（Hypertension，HTN）是常見的慢性疾病，2012～2015年一項(xiàng)全國性調(diào)查結(jié)果示23.2%的中國成年人患有高血壓[1]，同時(shí)高血壓也是心腦血管疾病的重要危險(xiǎn)因素，據(jù)報(bào)道2010年因高血壓導(dǎo)致全球40%以上的死亡[2]，因此臨床上對(duì)于具有心腦血管高風(fēng)險(xiǎn)的高血壓患者，臨床上一般應(yīng)用阿司匹林進(jìn)行一二級(jí)預(yù)防。但以往JohnsonAG等Meta分析表明非甾體抗炎藥物可以提高血壓，在一定程度上可能會(huì)增加與高血壓相關(guān)的發(fā)病率[3]。另外Lewington S等對(duì)全球61個(gè)人群（約100萬人）的前瞻性觀察Meta分析表明血壓值與腦卒中、冠心病事件的風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)關(guān)系[4]。而Hermida RC等研究表明睡前服用小劑量阿司匹林（100 mg/d）可降低血壓[5]。因此本研究通過檢索國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，評(píng)價(jià)不同時(shí)間服用小劑量阿司匹林是否能夠降低血壓，以便更加合理地指導(dǎo)阿司匹林服用時(shí)間，使患者獲得更大的收益。

1資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)? 納入標(biāo)準(zhǔn)：國內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于不同時(shí)間服用小劑量阿司匹林對(duì)高血壓患者血壓隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，語種限于中、英文。其中高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)符合國家基層高血壓防治管理指南[6]。試驗(yàn)組為睡前小劑量阿司匹林，對(duì)照組為晨起小劑量阿司匹林;組間均衡性較好，具有一般的可比性;阿司匹林的廠家不限;結(jié)局指標(biāo)為血壓值，包括收縮壓和舒張壓。排除標(biāo)準(zhǔn)：通過各種途徑未獲得原文;數(shù)據(jù)重復(fù)的;試驗(yàn)組與對(duì)照組除干預(yù)措施不同外，存在其他藥物因素影響;研究結(jié)果未含結(jié)局指標(biāo)。

1.2文獻(xiàn)檢索? 計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫、Cochrane Library、Pubmed、Web of Science數(shù)據(jù)庫，收集所有小劑量阿司匹林不同時(shí)間服用對(duì)于高血壓患者血壓影響的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。檢索時(shí)限均為各數(shù)據(jù)庫建庫時(shí)間至2018年10月。檢索策略為主題詞檢索聯(lián)合關(guān)鍵詞檢索，中文主題詞：“阿司匹林/阿斯匹林/非甾體消炎藥”“高血壓”，英文主題詞：“aspirin/ Acetylsalicylic acid/NASIDs”“hypertension/blood pressure”。關(guān)鍵詞為“時(shí)間/睡前”，英文關(guān)鍵詞為“time/bedtime/sleep”。

1.3資料提取? 由兩名經(jīng)過培訓(xùn)的研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，對(duì)具有不同意見的研究文獻(xiàn)，予以討論或咨詢專家解決。文獻(xiàn)篩選完成后提取研究文獻(xiàn)資料，資料提取內(nèi)容包括作者、發(fā)表年份、樣本量、研究特征（基線資料的可比性、干預(yù)措施）、結(jié)局治療（收縮壓、舒張壓）。

1.4文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)? 由兩名經(jīng)過培訓(xùn)的研究者獨(dú)立評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，采用Cochrane 5.1手冊(cè)提供的偏椅風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法，評(píng)估指標(biāo)包括隨機(jī)方法、分組隱匿、盲法、數(shù)據(jù)的完整性和選擇性報(bào)道。全部滿足上述質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生各種偏倚風(fēng)險(xiǎn)最?。ˋ級(jí)）;部分滿足上述質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生各種偏椅風(fēng)險(xiǎn)為中度（B級(jí)）;幾乎全部不滿足上述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)者，發(fā)生各種偏椅風(fēng)險(xiǎn)為高度（C級(jí)）。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理? 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。納入研究文獻(xiàn)先行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P>0.1和I2<50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。若存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.1和I2≥ 50%），則采用亞組分析、敏感性分析探討其異質(zhì)性來源，如果仍未找出原因則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。本研究中血壓值為計(jì)量資料，采用加權(quán)均數(shù)（MD）及95%置信區(qū)間（95%CI）來表示，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1納入研究的一般情況? 通過主題詞共檢索到44115篇，聯(lián)合關(guān)鍵詞共檢索到文獻(xiàn)共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)250篇，去重89篇，通過閱讀摘要和題目排除無關(guān)文獻(xiàn)129篇，通過閱讀全文排除9篇，其中非隨機(jī)對(duì)照3篇，回顧性分析2篇，無主要結(jié)局3篇，綜述2篇，根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，不符合納入標(biāo)準(zhǔn)11篇，重復(fù)發(fā)表1篇，數(shù)據(jù)相似3篇，最終納入7篇隨機(jī)對(duì)照文獻(xiàn)[5，7-12]。所有文獻(xiàn)均描述了各組受試者基線情況，各組基線數(shù)據(jù)具有可比性，納入文獻(xiàn)一般情況見表1。

2.2納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)? 共納入7篇文獻(xiàn)，4篇文獻(xiàn)質(zhì)量等級(jí)為A級(jí)，3篇文獻(xiàn)質(zhì)量為B級(jí)。具體方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，見表2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1不同時(shí)間服用小劑量阿司匹林對(duì)收縮壓影響? 納入文獻(xiàn)均報(bào)告了睡前與晨起服用小劑量阿司匹林對(duì)收縮壓的影響，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果示（？字2=57.50，P<0.00001，I2=90%），敏感性分析探討異質(zhì)性來源，見表3。采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果示（MD -3.74，95%CI（-7.11，-0.38），Z=2.18，P=0.03）（圖1）。剔除丘文山[7]、董軍亞[8]、廖承廣[9]等研究后，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果示（MD-2.09，95%CI（-3.84，-0.33），Z=2.33，P=0.02），睡前服用小劑量阿司匹林降低高血壓患者收縮壓優(yōu)于晨起服用（P<0.05）。

2.3.2不同時(shí)間服用小劑量阿司匹林對(duì)舒張壓的影響? 納入的文獻(xiàn)均報(bào)告了睡前與晨起服用小劑量阿司匹林對(duì)舒張壓的影響，各研究有明顯異質(zhì)性（？字2=40.21，P<0.00001，I2=85%），敏感性分析探討異質(zhì)性來源，具體見表3，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果示（MD-2.63，95%CI（-4.71，-0.55），Z=2.48，P=0.01）（圖2）。剔除董軍亞[8]、廖承廣[9]研究后，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，睡前與晨起服用小劑量阿司匹林對(duì)高血壓患者舒張壓影響比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD-0.85，95%CI（-1.91，0.21），Z=1.57，P=0.12）。