高尿酸血癥與腎功能正常的急性冠狀動脈綜合征患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后發(fā)生對比劑腎病的研究

仲懷琴 秦鶴錦 戴宇翔 常書福 錢菊英 葛均波

近年來，隨著心血管介入診療技術(shù)的快速發(fā)展和廣泛應(yīng)用，對比劑的使用越來越普遍，因?qū)Ρ葎┧碌膶Ρ葎┠I?。╟ontrast-induced nephropathy，CIN）目前已成為僅次于腎灌注不足和腎毒性藥物引起的醫(yī)院獲得性急性腎損傷的第三大常見原因［1-3］。CIN的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一，目前較常用的標(biāo)準(zhǔn)是使用對比劑后24～72 h內(nèi)血清肌酸酐絕對值增加44.2 μmol/L（0.5 mg/dl）以上，或較使用對比劑前的基礎(chǔ)血清肌酸酐值增高25%以上，并排除其他原因?qū)е碌哪I功能障礙［4］。而對于急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者，若發(fā)生CIN，則顯著延長住院時間、增加住院期間及長期不良事件發(fā)生率和死亡率［2-3，5］。

高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）是指體內(nèi)嘌呤的代謝紊亂造成血液中尿酸水平升高。近年來，多項研究表明HUA與動脈粥樣硬化及ACS的發(fā)生密切相關(guān)［6-7］。盡管HUA與CIN在病理機(jī)制方面密切相關(guān)，但是直接表明HUA與CIN相關(guān)性的臨床證據(jù)非常有限。本研究旨在探討HUA對于腎功能正常的ACS患者接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）后發(fā)生CIN的預(yù)測意義。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性納入2016年1月至2016年6月在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心內(nèi)科住院并成功接受PCI的ACS患者共596例，根據(jù)血尿酸水平，將血尿酸水平正常的患者設(shè)為對照組（343例），將高尿酸血癥患者設(shè)為高尿酸組（253例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）入院診斷為ACS，包括急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）、急性非ST段抬高型心肌梗死（non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI）以及不穩(wěn)定型心絞痛；（2）成功接受PCI。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有腎功能不全病史；（2）入院血肌酸酐水平＞115 μmol/L，或基于MDRD公式估算的腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）＜60 ml/（min · 1.73m2）；（3）有急性或慢性感染證據(jù)；（4）發(fā)病時正使用降尿酸治療；（5）嚴(yán)重肝功能不全；（6）嚴(yán)重出血傾向。

1.2 臨床資料收集

收集患者入院后的臨床資料，包括一般資料、冠心病危險因素（高血壓病史、糖尿病病史、目前吸煙狀態(tài)等）、超聲心動圖數(shù)據(jù)［左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fractions，LVEF）、左心室收縮末期內(nèi)徑、左心室舒張末期內(nèi)徑］，此外血肌酸酐，血尿酸，糖代謝指標(biāo)［空腹血糖、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1C）等］，脂代謝指標(biāo)（總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、非高密度脂蛋白膽固醇等），血常規(guī)指標(biāo)（血紅蛋白、白細(xì)胞計數(shù)），血白蛋白，超敏C反應(yīng)蛋白等指標(biāo)在患者入院后立即測量并記錄結(jié)果，另外記錄目前使用利尿藥、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥/血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥（angiotensin converting enzyme inhibitors/angiotensinⅡ receptor antagonists，ACEI/ARB）以及他汀類藥物的情況。記錄患者PCI后24～72 h的血肌酸酐峰值作為CIN的判斷依據(jù)。

1.3 冠狀動脈造影（coronary angiography，CAG）結(jié)果及PCI資料

使用德國Siemens Axiom-Artis DTA和美國GE Innova 2000造影系統(tǒng)，經(jīng)股動脈或橈動脈入徑分別采用Judkins法行選擇性CAG，多體位、多角度投照，充分顯示病變血管。使用GE centricity AI 1000-GE Mnet （Version 4.2.7.05）進(jìn)行CAG圖像分析，并記錄PCI相關(guān)資料。所有患者均使用低滲非離子對比劑，記錄對比劑劑量。所有患者未常規(guī)接受水化治療。按照歐洲血運重建指南在圍術(shù)期給予抗凝、抗血小板治療［8］。

1.4 相關(guān)定義

HUA定義為空腹血尿酸水平男性高于7 mg/dl，或女性高于6 mg/dl。CIN定義同前文［4］。高血壓定義為體循環(huán)收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒張壓≥90 mmHg，或正在接受降壓藥物治療。糖尿病定義為空腹血糖≥7.0 mmol/L或隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L，或正在接受降糖藥物治療。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行處理。符合正態(tài)分布的連續(xù)變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，不符合正態(tài)分布的連續(xù)變量以中位數(shù)（最小值，最大值）表示，組間比較分別采用非配對 t 檢驗或秩和檢驗；計數(shù)資料以頻數(shù)及百分比表示，組間比較采用卡方檢驗或Fisher確切概率法。采用單因素相關(guān)分析探討CIN與各變量的相關(guān)性，對P＜0.10的變量進(jìn)行多因素回歸分析，并通過共線性診斷排除各變量間的強(qiáng)共線性干擾。分別以血尿酸水平作為連續(xù)變量（模型1）及以高尿酸血癥與否作為分類變量（模型2）進(jìn)行單因素和多因素回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料及PCI數(shù)據(jù)情況分析

兩組患者年齡、性別、高血壓病、糖尿病、吸煙、冠心病史、冠狀動脈旁路移植術(shù)史、LVEF、左心室收縮末期內(nèi)徑、左心室舒張末期內(nèi)徑、血肌酸酐、eGFR、血紅蛋白、血細(xì)胞比容（hematocrit，HCT）、血白蛋白、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、非高密度脂蛋白膽固醇、三酰甘油、HbA1C、發(fā)病前使用利尿藥、ACEI/ARB以及他汀類藥物情況、多支血管病變比例、置入支架數(shù)、置入支架總長度、低滲非離子對比劑劑量等比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。高尿酸組超敏C反應(yīng)蛋白水平［18.2（7.6，98.5）mg/L比15.9（5.2，68.7）mg/L，P=0.038］（表1）、CIN發(fā)生率（19.8%比11.4%，P=0.005）顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2 logistic回歸分析（表2）

以血尿酸水平作為連續(xù)變量（模型1）進(jìn)行CIN相關(guān)性危險因素分析，將單因素分析中P＜0.10的變量納入logistic多因素回歸分析，因血肌酸酐水平與eGFR、Hb與HCT、糖尿病與HbA1c存在強(qiáng)共線性，故未納入血肌酸酐水平和Hb，結(jié)果顯示，LVEF＜50%（OR 2.57，95%CI 1.11～5.91，P=0.027）、血尿酸（OR 1.06，95%CI 1.01～1.11，P=0.015）、eGFR（OR 0.98， 95%CI 0.95～0.99，P=0.040）、HCT（OR 0.96，95%CI 0.82～0.99，P=0.031）、HbA1C（OR 1.51，95%CI 1.05～2.60，P=0.023）、對比劑劑量（OR 2.60，95%CI 1.45～4.67，P=0.001）是CIN的獨立危險因素。

以高尿酸血癥與否作為分類變量（模型2）進(jìn)行CIN相關(guān)危險因素單因素和多因素logistic回歸分析，在單因素回歸分析中，年齡、性別、糖尿病、LVEF＜50%、高尿酸血癥、血肌酸酐水平、eGFR、Hb、HCT、HbA1C、對比劑劑量與CIN發(fā)生顯著相關(guān)；在logistic多因素回歸分析中，因血肌酸酐水平與eGFR、 Hb與HCT、糖尿病與HbA1C存在強(qiáng)共線性，故保留年齡、性別、LVEF＜50%、高尿酸血癥、eGFR、HCT、HbA1C、對比劑劑量等參加多因素回歸分析顯示，LVEF＜50%（OR 2.53，95%CI 1.10～5.78，P=0.028）、高尿酸血癥（OR 1.77，95% CI 1.21～3.40，P=0.009）、eGFR（OR 0.98，95%CI 0.95～0.99，P=0.041）、HCT（OR 0.96， 95%CI 0.81～0.99，P=0.034）、HbA1C（OR 1.49， 95%CI 1.03～2.72，P=0.028）和對比劑劑量（OR 2.57， 95%CI 1.44～4.58， P=0.001）是CIN的獨立危險因素。

3 討論

CIN公認(rèn)的高危因素包括既往腎功能不全、糖尿病、高齡、同時應(yīng)用腎毒性藥物、血容量不足、充血性心力衰竭，以及使用大劑量對比劑或使用離子型高滲對比劑等［9-10］。其中，基線腎功能受損是CIN的最重要危險因素，造影前腎功能狀況與CIN發(fā)生率密切相關(guān)。本研究排除了既往腎功能不全患者，探討腎功能正常的ACS患者PCI術(shù)后發(fā)生CIN的危險因素。CIN的確切發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與內(nèi)皮細(xì)胞損傷、內(nèi)皮功能障礙、腎髓質(zhì)微血管收縮、腎髓質(zhì)缺血性損傷以及腎小管細(xì)胞線粒體損傷、氧化應(yīng)激、直接造成腎小管細(xì)胞損傷等有關(guān)［11-12］。對于ACS患者，由于全身交感神經(jīng)-醛固酮系統(tǒng)激活，造成氧化應(yīng)激、腎血流灌注不足和腎髓質(zhì)缺血性損傷，因而從理論上說，ACS本身就是CIN的高危人群。

表1 兩組患者臨床基線資料、PCI數(shù)據(jù)情況分析

表2 對比劑腎病相關(guān)危險因素的logistic單因素與多因素回歸分析

近年來，數(shù)項研究表明尿酸水平增高是CIN的新增獨立危險因素［13-20］。Barbieri等［14］納入1950例行擇期或急診CAG和（或）PCI的患者，發(fā)現(xiàn)尿酸水平增高與CIN的發(fā)生獨立相關(guān)（OR 1.42，95%CI 1.04～1.93，P=0.026）。Liu等［15］發(fā)現(xiàn)，在基礎(chǔ)腎功能正常的冠心病患者中接受PCI后，HUA顯著增加CIN的發(fā)生風(fēng)險（OR 5.38，95%CI 1.99～14.58，P=0.001）。Guo等［16］研究發(fā)現(xiàn)，與尿酸正常組相比，HUA組PCI術(shù)后對比劑相關(guān)急性腎損傷（contrast-indaced acute kidney injary，CI-AKI）的發(fā)生率顯著增高（5.78% 比1.76%，P＜0.001），HUA為CI-AKI的獨立預(yù)測因子（OR 1.962，95%CI 1.014～3.798，P=0.045）。Toprak等［17］和Okino等［18］也發(fā)現(xiàn)，在接受PCI的慢性腎病患者中，HUA與腎功能不全進(jìn)展相關(guān)。Zuo等［19］薈萃分析發(fā)現(xiàn)，尿酸水平增高是CI-AKI發(fā)生的獨立預(yù)測因子（OR 1.68，95%CI 1.38～2.04，P＜0.001），顯著增加了CAG和（或）PCI術(shù)后患者的院內(nèi)死亡率和腎替代治療風(fēng)險。Kanbay等［20］薈萃分析也發(fā)現(xiàn)，HUA是CI-AKI發(fā)生的獨立預(yù)測因子（OR 2.03，95%CI 1.48～2.78，P＜0.001）。

在一些干預(yù)性研究中，同樣發(fā)現(xiàn)降尿酸治療可以降低CIN的發(fā)生率。Erol等［21］發(fā)現(xiàn)，在接受PCI的CIN高?；颊咧?，在水化治療基礎(chǔ)上聯(lián)合預(yù)防性使用別嘌呤醇相比單純水化治療可以顯著降低CIN的發(fā)生率（0.0比7.5%，P=0.013）。Kumar等［22］得到相似的結(jié)果。

本研究發(fā)現(xiàn)去除其他因素的交互影響后，血尿酸增高是基礎(chǔ)腎功能正常ACS患者PCI術(shù)后發(fā)生CIN的獨立危險因素，與上述研究結(jié)果基本一致。尿酸水平增高可能與眾多病理生理機(jī)制相關(guān)，包括激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)［23］；促進(jìn)氧自由基生成、損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞、上調(diào)內(nèi)皮素并下調(diào)一氧化氮合酶的表達(dá)，導(dǎo)致血管舒縮功能失調(diào)［24-26］；損害線粒體、溶酶體功能，引起腎小管上皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞凋亡等［27］；促進(jìn)炎性反應(yīng)，導(dǎo)致血小板聚集黏附［28］。而這些病理生理改變同樣也是CIN的危險因素。CIN與HUA在對于腎血管、微循環(huán)和腎小管的損傷方面有很多相同的病理生理機(jī)制，這可能是HUA增加CIN發(fā)生率的可能理論基礎(chǔ)。

水化治療是目前公認(rèn)的預(yù)防CIN的有效方案，是CIN防治的關(guān)鍵［29］。對于基礎(chǔ)腎功能正常的ACS患者，積極識別CIN的高危因素，特別是尿酸水平增高對CIN發(fā)生的意義，才能在圍術(shù)期早期預(yù)防，充分水化治療，從而有效降低CIN的發(fā)生率，改善ACS患者住院期間和長期預(yù)后。對于尿酸水平增高的ACS患者是否需要同時給與降尿酸治療來降低CIN的發(fā)生率仍需更多前瞻性、干預(yù)性研究來進(jìn)一步證實。