隱源性機化性肺炎多次復(fù)發(fā)2例并復(fù)發(fā)因素文獻復(fù)習(xí)

于鴻敏 喬華 張向?qū)?/p>

秦皇島市第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科 066000

隱源性機化性肺炎 (cryptogenic organizing pneumonia，COP)是特發(fā)性間質(zhì)性肺炎的一種，是病因不明的機化性肺炎 (organizing pneumonia，OP)。COP對激素治療反應(yīng)好，約70%～80%的患者激素治療后病灶可完全吸收[1]，但激素減量及停藥后復(fù)發(fā)常見[2]?，F(xiàn)就我院2例COP反復(fù)復(fù)發(fā)病例診療經(jīng)過及相關(guān)文獻總結(jié)分析如下。

1 病例資料

例1，男，72歲，主因咳嗽1個月、活動后氣短半月入院?；颊?個月前無誘因出現(xiàn)干咳，無發(fā)熱，無乏力、盜汗，癥狀持續(xù)存在，未給予治療，后出現(xiàn)活動后胸悶、氣短，休息后緩解，癥狀逐漸加重，伴喘息，夜間可平臥。既往無工業(yè)毒物、粉塵及放射性物質(zhì)接觸史，有長期吸煙史。入院查體雙下肺可聞及爆裂音。入院查血常規(guī)：白細胞(white blood cell，WBC)7.05×109/L，紅細胞(red blood cell，RBC)3.95×1012/L，血紅蛋白(hemoglobin，HGB)132 g/L，ESR 72 mm/1 h，癌胚抗原 (carcino embryonie antigen，CEA)5.85μg/L，尿常規(guī)、肝腎功能、抗中性粒細胞胞漿抗體 (anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)、抗核抗體譜 (antinuclear antibodyspectrum，ANA譜)、抗環(huán)瓜氨酸肽 (anti-cyclic citrullinated peptide，Anti-CCP)、抗雙鏈DNA、免疫球蛋白五項、類風(fēng)濕因子及甲狀腺功能均未見異常。結(jié)核感染T淋巴細胞監(jiān)測均為0，支氣管肺泡灌洗液：中性粒細胞百分比22%，淋巴細胞百分比36%巨噬細胞百分比42%。血氣分析：p H 7.48，PaO273 mm Hg(1 mm Hg=0.133 k Pa)，PaCO231 mm Hg，肺功能：肺活量為預(yù)計值的65.6%，第一秒用力呼氣容積占用力肺活量的91.33%，殘氣量占肺總量的27.95%，肺一氧化碳彌散量為預(yù)計值的53.3%，為限制性通氣功能障礙，彌散功能降低。肺CT示雙肺紋理增多，右肺及雙肺下葉見片狀高密度影，其內(nèi)見充氣支氣管影；縱隔內(nèi)未見腫大淋巴結(jié) (圖1)。給予頭孢哌酮舒巴坦抗感染治療肺部病變吸收不佳。后行CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺病理回報：(右肺下葉)肺泡間隔增寬，纖維組織增生，慢性炎細胞，肺泡上皮輕度增生，肺泡腔內(nèi)機化，可見泡沫樣組織細胞及少量脫落的肺泡Ⅱ型上皮細胞 (圖2)。診斷COP，初始給予甲潑尼龍32 mg口服，治療2個月病變明顯吸收 (圖3)，肺功能正常，激素減量，每4周減4 mg，后4 mg維持。患者于治療1年余藥物減量維持4 mg出現(xiàn)第1次復(fù)發(fā) (圖4)；激素加量至20 mg，口服4周復(fù)查病變較前吸收，后逐漸減量至停藥；停藥后2個月出現(xiàn)第2次復(fù)發(fā) (圖5)，遂再次給予甲潑尼龍28 mg抗炎治療，患者在減量至4 mg治療過程中再次出現(xiàn)第3次復(fù)發(fā) (圖6)，給予激素加量至20 mg，后甲潑尼龍逐漸減量至停藥，整個病程持續(xù)4年余。該患者在服用激素2年半時，出現(xiàn)右下肢腫物 (圖7)，后行右大腿皮下腫物切除術(shù)。術(shù)中留取病變組織及液性物送病理檢查、細菌培養(yǎng)。病理診斷：(右大腿后側(cè))橫紋肌及脂肪組織內(nèi)見大量中性粒細胞浸潤，泡沫狀組織細胞增生，病變符合膿腫。細菌培養(yǎng)：奴卡菌感染。后給予口服磺胺甲噁唑/甲氧芐啶 (片劑，0.4/0.08 g)2片每日2次治療40 d后，傷口愈合良好?；颊唠S訪至今未發(fā)現(xiàn)COP再次復(fù)發(fā)。

例2，女，57歲，主因胸悶、氣短11 d，發(fā)熱伴咳嗽6 d入院，患者胸悶、氣短活動后明顯，休息后好轉(zhuǎn)，伴發(fā)熱，體溫最高38℃，無畏寒及寒戰(zhàn)，伴干咳，無咳痰。入院查體：右肺聞及濕性啰音。輔助檢查：血常規(guī) WBC 8.77×109/L，RBC 3.93×1012/L，HGB 117 g/L，中性粒細胞百分比75.3%，淋巴細胞百分比13.2%，ESR 44 mm/1 h，CRP 33.07 mg/L。尿常規(guī)、腫瘤標志物、肝腎功能、ANCA、ANA 譜、抗 CCP、抗雙鏈DNA、免疫球蛋白五項、風(fēng)濕三項、甲狀腺功能均未見異常。結(jié)核感染T淋巴細胞監(jiān)測均為0，支氣管肺泡灌洗液：中性粒細胞百分比13%，淋巴細胞百分比45%，巨噬細胞42%。肺CT示右肺下葉見團片狀致密影，內(nèi)見含氣支氣管走行 (圖8)。給予哌拉西林他唑巴坦抗感染治療，復(fù)查肺CT雙肺見多發(fā)片狀磨玻璃密度增高影，原有病變未見明顯吸收。后行CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺，病理回報：(右肺穿刺)穿刺肺組織，部分肺泡腔見機化，伴肺泡間隔增寬，可見淋巴細胞 (圖9)。診斷COP，初始給予口服甲潑尼龍32 mg，口服激素治療后咳喘癥狀明顯減輕，肺部病變吸收好轉(zhuǎn)，激素逐漸減量4 mg/4周，于治療第6個月，藥物減量維持8 mg過程中出現(xiàn)復(fù)發(fā) (圖10)，激素加量至20 mg后病變吸收好轉(zhuǎn)，后激素逐漸減量至停藥，總療程1年半，隨訪至今未再次復(fù)發(fā)。

圖1 雙肺下葉見片狀高密度影，其內(nèi)見充氣支氣管影

圖2 右肺下葉穿刺病理示肺泡腔內(nèi)見機化 HE染色×100

圖3 雙肺斑片影較前吸收

圖4 左上肺新發(fā)斑片狀密度增高影

圖5 雙肺多發(fā)斑片條索狀密度增高影，可見支氣管充氣征

圖6 右下肺斑片狀密度增高影，右側(cè)少量胸腔積液

圖7 右腿股二頭肌長頭內(nèi)見梭形異常信號影

圖8 右肺下葉見團片狀致密影，可見含氣支氣管征

圖9 右肺穿刺病理示肺泡腔內(nèi)見機化 HE染色 ×400

圖10 左肺上葉可見大片狀密度增高影

2 討論

OP是以細支氣管、肺泡管、肺泡腔內(nèi)肉芽組織栓形成為病理特點的間質(zhì)性疾病。OP分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種，其中原發(fā)性O(shè)P病因不明，又稱為COP；繼發(fā)于其他已知原因的稱為繼發(fā)性機化性肺炎 (secondaryto other knowncauses，SOP)。COP多亞急性起病，以干咳、活動后呼吸困難為主要表現(xiàn)，可有發(fā)熱、食欲減退、體質(zhì)量下降等癥狀，通常診斷時間6～10周。體檢可發(fā)現(xiàn)散在濕性啰音，可聞及爆裂音，約1/3患者體格檢查正常。北京協(xié)和醫(yī)院18例COP患者臨床表現(xiàn)[3]均有咳嗽，其中12例有發(fā)熱，11例有胸悶、氣短。上述2例患者以胸悶、氣短及咳嗽為主要表現(xiàn)。COP影像學(xué)可表現(xiàn)為雙肺多發(fā)斑片影、彌漫性間質(zhì)影及孤立局灶病變，也可見反暈征。李惠萍等[4]總結(jié)25例COP的影像學(xué)改變，有 “五多一少”特點，多形態(tài)、多發(fā)性、多變性、多復(fù)發(fā)性、多雙肺受累、蜂窩肺少見。胡栗等[5]的研究也同樣顯示COP以實變影和/或肺磨玻璃密度增高影多見，可有結(jié)節(jié)影及腫塊影，網(wǎng)格影、線狀影、條帶狀陰影及胸膜滲出影少見。有報道顯示高分辨率CT在COP出現(xiàn)磨玻璃影、下葉實性結(jié)節(jié)影及反暈征的病例診斷中具有重要意義[6]。沈威等[7]研究顯示COP與結(jié)締組織病相關(guān)性機化性肺炎 (connective tissue disorderrelatedorganizing pneumonia，CTDOP)在高分辨率CT上均表現(xiàn)為雙肺胸膜下分布的斑片狀實變影、條索狀影及磨玻璃影，二者差異無統(tǒng)計學(xué)意義。在魏淑珍等[8]的研究中也同樣得出COP和SOP患者的臨床表現(xiàn)和影像學(xué)檢查結(jié)果相似，且無特異性表現(xiàn)。COP的診斷主要依賴于臨床放射性特征和典型的病理學(xué)改變；近年來隨著經(jīng)皮肺穿刺等檢查的廣泛普及，該病的診斷明顯提高，上述2例患者均通過經(jīng)皮肺穿刺病理明確診斷。

COP對激素治療反應(yīng)良好[9]，應(yīng)用激素后臨床癥狀在48 h內(nèi)好轉(zhuǎn)，大部分患者會在治療72 h至1周后出現(xiàn)明顯臨床癥狀的改善，胸部影像學(xué)完全正常通常需要數(shù)周。有報道顯示接受長期大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療后疾病緩慢改善[10]；在Radzikowska等[11]的研究中顯示克拉霉素可用于COP，且對于肺功能正常的患者，該療程更短、患者易耐受、不良反應(yīng)小，同時復(fù)發(fā)率更低。

近年來對于OP的臨床特征、影像學(xué)特點及診治經(jīng)驗報道較多，但對于其復(fù)發(fā)及預(yù)后相關(guān)因素的分析相對較少。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)體內(nèi)血清半乳凝素9(Galectin-9)通過結(jié)合T細胞表面抗原CD44而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，通過抑制成纖維細胞增殖及誘導(dǎo)其凋亡進而阻斷間質(zhì)性肺炎的發(fā)生[12]。郭祥君等[13]的研究發(fā)現(xiàn)在COP患者血清中Galectin-9的水平明顯升高，且血清中Galectin-9的水平與COP患者病變面積呈正相關(guān)，治療后血清中Galectin-9的水平下降，考慮血清中Galectin-9的水平可用于輔助診斷COP及評估患者病情嚴重程度及預(yù)后。COP多于激素減量及停藥期間復(fù)發(fā)。Lazor等[14]報道COP患者總復(fù)發(fā)率58%，其中31%復(fù)發(fā)1次，27%復(fù)發(fā)2次以上。上述2例患者均于減量及停藥時復(fù)發(fā)，符合上述研究結(jié)果。Nishino等[15]分析了COP的復(fù)發(fā)與臨床病理學(xué)特征的關(guān)系，考慮肺泡內(nèi)纖維蛋白含量越高及病變累及的肺葉越多 (≥3個)越容易復(fù)發(fā)，而且可以通過這些特征確定需要加強激素治療的患者。既往有研究顯示[16]，COP復(fù)發(fā)與用力肺活量 (forced vital capacity，F(xiàn)VC)、PaO2/吸入氣氧濃度(fraction of inspiration O2，F(xiàn)iO2)及血清蛋白水平相關(guān)，另外延遲治療、低氧血癥及初始低劑量激素的治療也影響該病的復(fù)發(fā)。但在Onishi等[17]的研究中，其對75例OP患者進行回顧性研究，通過對復(fù)發(fā)組與非復(fù)發(fā)組患者臨床、影像、病理及激素治療量等多方面進行對比研究后，并未發(fā)現(xiàn)上述因素在兩組間的差異；該研究指出肺泡灌洗液中性粒細胞比例升高 (中性粒細胞閾值為10%)及病理標本中纖維蛋白沉積水平增高是預(yù)測OP復(fù)發(fā)的重要指標，對于上述兩項均不高的患者可給予低劑量激素治療；同時也提出第1個月內(nèi)的總激素量與復(fù)發(fā)無關(guān)。本文中報道的2例患者其肺泡灌洗液中性粒細胞比例均升高，均大于10%，與上述研究一致。Saito等[18]通過對確診COP復(fù)發(fā)與非復(fù)發(fā)患者的比較研究中發(fā)現(xiàn)，胸部影像學(xué)表現(xiàn)，如雙肺陰影、牽張性支氣管擴張及應(yīng)用激素治療后病變部分緩解，可能預(yù)測COP的復(fù)發(fā)。本研究中2例復(fù)發(fā)患者均為雙肺病變；給予激素治療后病變吸收，復(fù)發(fā)后給予激素加量，病變均部分緩解，與上述研究結(jié)果一致。

長期的應(yīng)用激素治療，使得激素相關(guān)不良反應(yīng)增多。Curtis等[19]的研究證實激素相關(guān)不良事件的發(fā)生與激素劑量相關(guān)，需引起注意。本研究中的第1例患者因多次復(fù)發(fā)，長期應(yīng)用激素出現(xiàn)奴卡菌感染，經(jīng)過手術(shù)及藥物治療，預(yù)后良好。既往我科對于COP患者的診治過程中也發(fā)現(xiàn)長期服用激素后出現(xiàn)結(jié)核及真菌感染病例。但上述病例臨床特征及影像學(xué)均無特異性，需定期進行高分辨率CT隨訪，出現(xiàn)新發(fā)病灶，可進一步行經(jīng)皮肺穿刺病理明確診斷，防止誤診、漏診。