原發(fā)性與繼發(fā)性侵襲性肺真菌病臨床特點分析

宋永春 湯兵祥鄭州大學第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科 45005；河南省胸科醫(yī)院呼吸內(nèi)科 450000

侵襲性真菌病 (invasive fungal diseases，IFD)系指真菌侵入人體，在組織、器官或血液中生長、繁殖，并導致炎癥反應及組織損傷的感染性疾病[1]。近年來，真菌的發(fā)病率逐漸上升，目前真菌病病死率已相當于結(jié)核病與艾滋病的病死率[2]。全球每年感染真菌約有10億人，死于真菌感染的人口多達150萬。有文獻顯示全球每年約有300萬人感染慢性肺曲霉病，約20萬艾滋病并發(fā)隱球菌腦膜炎，70萬人念珠菌感染，50萬人感染肺孢子菌，25萬人感染侵襲性肺曲霉病，10萬人感染組織胞漿菌病，1億人感染變應性肺曲霉病，超過100萬人感染真菌性角膜炎[3]。目前，國內(nèi)外關于免疫功能受損而繼發(fā)感染侵襲性肺真菌病(invasive pulmonary fungal diseases，IPFD)文獻報道已很多[4-5]，但對無基礎疾病及免疫功能正常原發(fā)性IFD較少見。本研究通過分析原發(fā)及繼發(fā)IPFD的臨床資料的差異，提高對肺真菌病的認識。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧2014～2018年鄭州大學第一附屬醫(yī)院確診的肺真菌感染151例，根據(jù)有無宿主因素分為原發(fā)性及繼發(fā)性組。診斷標準參照 《侵襲性肺真菌感染的診斷標準與原則》[6]及美國感染疾病協(xié)會 (Infectious Disease Society of America，IDSA)[7]，原發(fā)性IPFD是指免疫功能正常、有或無臨床癥狀的肺部真菌感染，而繼發(fā)IPFI是伴有宿主因素和 (或)免疫功能受損的肺部真菌感染。

1.2 方法 采用回顧性分析方法，收集鄭州大學第一附屬醫(yī)院2014～2018年151例確診肺真菌感染的一般臨床資料、臨床表現(xiàn)、影像學、實驗室檢查、確診方式、治療及預后。

1.3 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析，計數(shù)資料以構成比 (%)表示，采用χ2或連續(xù)校正的χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料 151例真菌感染者中，男78例，女73例，年齡 (52.8±14.5)歲，年齡范圍4～84歲，其中肺曲霉感染有55例，原發(fā)26例(47.3%)，繼發(fā)29例 (52.7%)。肺隱球菌病49例，原發(fā)25例 (51.0%)，繼發(fā)24例 (49.0%)

肺毛霉感染15例，未分類有29例，組織胞漿菌感染2例，肺孢子感染1例。在肺曲霉、肺隱球菌及肺毛霉病中三者比較中臨床癥狀表現(xiàn)中咯血表現(xiàn)中差異有統(tǒng)計學意義 (χ2=8.889，P=0.012)。基礎疾病上排在首位的是糖尿病41例。原發(fā)組IPFD共69例 (45.7%)，繼發(fā)組82例 (54.3%)，兩組在臨床表現(xiàn)比較見表1。在繼發(fā)組，宿主的疾病見表2，有的合并多種基礎疾病。

表2 繼發(fā)性IPFD基礎疾病病分布

2.2 影像學比較 原發(fā)組結(jié)節(jié)團塊型發(fā)生率高于繼發(fā)組，病灶數(shù)目以單發(fā)為主，病灶分布上單葉為主 (P值均＜0.05)，在影像學征象中空洞、胸腔積液、縱隔淋巴結(jié)腫大發(fā)生率小于繼發(fā)組 (P值均＜0.05)，見表3。

2.3 確診方式 151例病理診斷中，89例經(jīng)CT引導下肺穿刺取組織病理診斷，32例經(jīng)手術組織病理診斷，30例經(jīng)支氣管鏡下取組織病理診斷，有81例行痰培養(yǎng)，其中16例培養(yǎng)陽性，陽性率為19.8%，2例血培養(yǎng)陽性，1例骨髓培養(yǎng)陽性，5例腦脊液墨汁染色陽性，4例支氣管鏡灌洗液陽性，3例穿刺物培養(yǎng)陽性。55例肺曲霉病中，40例行G試驗及GM試驗，G試驗陽性率8/40(20%)，GM陽性率11/40(27.5%)。

表1 兩組臨床癥狀比較

表3 原發(fā)性及繼發(fā)性IPFD臨床及影像學表現(xiàn)數(shù)目及構成比 [例 (%)]

2.4 治療及預后 藥物治療115例 (86.1%)，胸腔下 “肺楔形切除術+胸膜粘連烙斷術”治療32例 (21.2%)，其中右上葉切除9例，右下葉切除13例，右中葉3例，左上葉6例，左下葉1例。未治療4例。除去失訪3例，死亡6例 (4%)，1例為肺隱球菌病，基礎病為骨髓異常增生綜合征，死亡；余5例死亡均為肺毛霉病，肺毛霉病病死率5/15(30%)。原發(fā)與繼發(fā)性治療比較見表4。

3 討論

目前臨床上對侵襲性肺真菌病診斷分為確診、臨床診斷及擬診。臨床診斷上多依據(jù)微生物培養(yǎng)陽性為診斷標準，然而微生物培養(yǎng)陽性率低，且時間較長，往往延誤病情，造成病情加重。當臨床上以擬診為診斷標準而進行治療時，常常造成過度治療，并加重患者經(jīng)濟負擔，因此肺真菌病確診診斷十分重要[8]。本研究151例肺真菌病均為病理診斷，其中排在第一位是肺曲霉病，占36.4%，這與劉又寧等[9]報道一致，但本研究中排在第二位的是肺隱球菌病，占32.5%，且以原發(fā)為主，可能與近年來隱球菌發(fā)生率上升相關，這與趙娣等[10]報道相似。與既往報道肺念珠菌病排第二位不同[11]，這可能是因為國內(nèi)研究者大部分診斷念珠菌感染多為臨床診斷，以痰培養(yǎng)陽性為診斷標準，然而念珠菌多為口腔定植菌，20%～55%正常人的痰中可以分離出念珠菌屬，所以痰培養(yǎng)陽性并不一定是真的感染。本研究中無肺念珠菌感染，這可能與本研究以病理診斷為標準，降低了念珠菌感染假陽性有關，國外多項前瞻性及回顧性研究表明，通過氣管分泌物，包括支氣管灌洗液培養(yǎng)陽性作為診斷肺念珠菌感染的證據(jù)力度并不強[12-13]，而肺活檢病理可以排除標本污染及定植感染的可能。

本研究發(fā)現(xiàn)在肺曲霉及肺隱球菌中原發(fā)性與繼發(fā)性相當，這與曾能永等[14]報道的繼發(fā)為主不一致，而與葉楓等[15]報道的肺隱球菌以無基礎病多見一致。在本研究中原發(fā)性IPFD有69例(45.7%)，繼發(fā)性IPFD有82例 (54.3%)，既往報道中多以繼發(fā)為主不同[16]，本研究顯示二者發(fā)生率相仿，可見原發(fā)性IPFD發(fā)生率較前上升。兩組在臨床癥狀對比發(fā)熱表現(xiàn)上存在差異，其余臨床癥狀上差異無統(tǒng)計學意義，這可能與繼發(fā)性IPFD因免疫受損，肺部癥狀常表現(xiàn)不明顯，而只表現(xiàn)出發(fā)熱相關。本研究中無任何基礎病的IPFD影像學上表現(xiàn)多以肺結(jié)節(jié)為主，結(jié)節(jié)腫塊型占58.3%，這與葉楓等[15]報道一致，本研究中病變多位于右肺(45.7%)，這于李亞丹等[16]報道一致。雖然原發(fā)組與繼發(fā)組均以結(jié)節(jié)腫塊型為主，但原發(fā)性與繼發(fā)性相比，結(jié)節(jié)腫塊通常只累及單葉，病灶多為單個，而繼發(fā)性病灶常為多發(fā)，并累及多葉。影像學最常見的征象為空洞、縱隔淋巴結(jié)腫大，兩組比較，繼發(fā)組更容易形成空洞、縱隔淋巴結(jié)腫大、胸腔積液，而在新月征及暈征等典型肺真菌感染表現(xiàn)上，二者發(fā)生率均較低，這于國外報道[15]一致，而與國內(nèi)報道不相同[17]。

表4 原發(fā)性與繼發(fā)性IPFD治療及預后比較 [例 (%)]

本研究中發(fā)現(xiàn)在肺曲霉、肺隱球菌及肺毛霉三種病原菌感染中，三者在咯血臨床癥狀上存在差異，曲霉表現(xiàn)為咯血較另外兩種常見，可能是因為曲霉菌絲在肺組織中增生侵犯肺血管，引起出血或梗塞[18]。在繼發(fā)性IPFD中，基礎疾病排首位是糖尿病，尤其在肺毛霉病中有10/15(66.7%)的患有糖尿病，有文獻報道糖尿病是肺毛霉病獨立危險因素，尤其伴有酸中毒時，在酸性環(huán)境中更有利于毛霉大量繁殖[19]。肺毛霉病起病急，進展快，死亡率高，本研究中肺毛霉病死率高達30%，因此，應加大對毛霉感染認識，早期積極行肺活檢取病理以明確診斷。

在實驗室檢查方面，本研究顯示在原發(fā)及繼發(fā)組痰培養(yǎng)陽性率病并不高，僅有19.8%，在肺曲霉病中G及GM試驗陽性率只有20%、27.5%，這低于與徐虹等[20]報道GM陽性率45.5%，這說明G及GM試驗在肺真菌病中陽性率并不高，即使在G及GM試驗均陰性情況下，仍不排除真菌感染，為減少漏診率，應盡早行肺活檢以明確診斷。

在治療方面，原發(fā)性及繼發(fā)性IPFD治療均以藥物為主，其次手術治療，總體治療效果較好，原發(fā)性有效率為92.8%，繼發(fā)性為86.6%。肺曲霉病治療以伏立康唑為主，有效率94.3%，肺隱球菌病中以氟康唑治療為主，有效率84.8%。肺毛霉治療以兩性霉素B或兩性霉素B脂質(zhì)體、泊沙康唑治療為主。手術治療有32例，目前對手術治療真菌感染說法不一，只有在藥物治療不佳時才考慮選用手術治療，目前關于手術前后是否應用抗真菌藥物治療意見仍不統(tǒng)一，術后常見并發(fā)癥為氣胸、胸腔積液。

綜上，目前原發(fā)性IPFD發(fā)生率較以往升高，臨床表現(xiàn)不典型，影像學以單發(fā)結(jié)節(jié)腫塊型多見，當無任何宿主因素患者出現(xiàn)肺部陰影時，要考慮肺真菌感染的可能，為明確診斷，應及早行肺活檢以明確診斷。