皮疽奴卡菌肺部感染3例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

陳玉 楊強(qiáng) 暢怡 張霖 魯俊鋒 聶秀紅首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院呼吸與危重病醫(yī)學(xué)科，北京 00053；首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院國(guó)際醫(yī)療部，北京 00069

奴卡菌病是一種慢性化膿性疾病，容易播散引起全身多個(gè)臟器感染，肺部是最常見(jiàn)的原發(fā)感染部位[1]。本病主要發(fā)生于免疫低下宿主，但隨著人口老齡化、免疫抑制劑的廣泛應(yīng)用等因素影響，發(fā)病率有上升趨勢(shì)。本研究對(duì)近三年就診于首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院的3例皮疽奴卡菌肺部感染病例的臨床特點(diǎn)進(jìn)行回顧性分析并進(jìn)行相關(guān)的文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 病例資料

例1，男，64歲，因間斷發(fā)熱、咳嗽、咳痰3個(gè)月于2015年3月27日入院，患者3個(gè)月前開(kāi)始間斷發(fā)熱，體溫波動(dòng)于36.6～38.6℃之間，伴咳嗽，咳黃膿痰，量少，晨起為著，間斷出現(xiàn)背部不適，未給予正規(guī)診治。10 d前外院胸部CT提示右肺中下肺野、左肺上葉尖端占位病變，為求進(jìn)一步診治，收入院。既往：“皮肌炎”病史2年余，予以激素治療。4個(gè)月前激素減量過(guò)程中病情反復(fù)，激素加量，并加用甲氨蝶呤及雷公藤，病情再次緩解。哮喘病史5年。慢性胃腸炎病史5年。有吸煙史30年，20支/d。入院查體：生命體征正常，呼吸平穩(wěn)，雙肺無(wú)明顯干濕性啰音，心腹無(wú)異常，左下肢淺靜脈曲張，左下肢輕度凹陷性水腫。入院后輔助檢查：血常規(guī)白細(xì)胞17.44×109/L，中性粒細(xì)胞比例75.5%，C反應(yīng)蛋白73.22 mg/L，ESR 20 mm/1 h，降鈣素原0.02μg/L，肝腎功能、電解質(zhì)、腫瘤標(biāo)記物正常，TB-Spot正常，G-實(shí)驗(yàn)、GM-實(shí)驗(yàn)未見(jiàn)異常，經(jīng)口痰細(xì)菌、真菌培養(yǎng)均陰性，多次找結(jié)核桿菌均陰性；胸部CT(圖1)提示左肺上葉及右肺中下葉可見(jiàn)團(tuán)片影，病變內(nèi)空洞形成，壁厚且不均勻，部分支氣管壁增厚，縱隔內(nèi)未見(jiàn)增大淋巴結(jié)?；颊呷朐汉蠼o予哌拉西林/舒巴坦治療10 d，體溫降至正常，但復(fù)查肺部CT提示肺部病灶較前增大。氣管鏡檢查氣道內(nèi)未見(jiàn)新生物及狹窄，黏膜充血，較多黃白色黏稠分泌物，予以集痰送檢痰培養(yǎng)?；颊咦≡?周時(shí)晨起時(shí)突發(fā)頭暈并摔倒，急行頭MRI(圖2)檢查提示左顳葉，右頂葉及右側(cè)扣帶回后部多發(fā)腦膿腫可能，不除外腦轉(zhuǎn)移癌。隧予以經(jīng)皮肺活檢，病理回報(bào)考慮慢性炎癥，未見(jiàn)腫瘤細(xì)胞。住院3周時(shí)氣管鏡集痰培養(yǎng)回報(bào)為皮疽奴卡菌，對(duì)阿米卡星、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、頭孢曲松、亞胺培南、利奈唑胺敏感，對(duì)復(fù)方磺胺甲噁唑耐藥。給予頭孢曲松靜脈滴注，復(fù)方磺胺甲噁唑口服，患者頭疼、頭暈癥狀逐漸緩解，咳嗽減輕。腦部膿腫予以手術(shù)引流。出院后口服復(fù)方磺胺甲噁唑半年，患者一直在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院隨訪，胸部CT及頭MRI均明顯好轉(zhuǎn)。

圖1 例1患者胸部CT影像 A：左肺上葉團(tuán)片影，伴空洞形成，空洞壁厚且不均勻；B：右肺中下葉可見(jiàn)團(tuán)片影，內(nèi)有支氣管通氣征，部分支氣管壁增厚

圖2 例1患者頭顱CT影像 A：左顳葉類(lèi)圓形異常信號(hào)影，周邊可見(jiàn)水腫；B：右頂葉類(lèi)圓形異常信號(hào)陰影，邊界清楚，周邊可見(jiàn)大片水腫

例2，女，78歲，主因發(fā)熱伴咳嗽2周，加重伴氣短2 d于2018年8月22日入院?；颊?周前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高38.2℃，伴畏寒、輕咳，干咳少痰。自行服用止咳及退熱藥治療。2 d前熱峰升至39.2℃，咳嗽加重，仍無(wú)痰，出現(xiàn)氣短，活動(dòng)后明顯?；颊卟〕讨性霈F(xiàn)口周帶狀皰疹，抗病毒治療后緩解。既往史：結(jié)節(jié)性動(dòng)脈炎(局限性)3月余，予以激素及甲氨蝶呤治療。高血壓10余年，重度骨質(zhì)疏松半年余。入院查體：體溫38.2℃、心率90次/min、呼吸26次/min、血壓90/50 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，意識(shí)清楚，滿(mǎn)月臉，口周散在皰疹，部分破潰結(jié)痂，全身皮膚黏膜未見(jiàn)瘀點(diǎn)、瘀斑，雙肺呼吸音粗，雙肺散在濕性啰音，心律齊，各瓣膜區(qū)未及病理性雜音，腹軟，全腹無(wú)壓痛、反跳痛，左側(cè)足背動(dòng)搏動(dòng)減弱，雙下肢輕度凹陷性水腫。入院后初步化驗(yàn)檢查，血?dú)夥治?未吸氧)：p H 7.471，PaO252.2 mm Hg(1 mm Hg=0.133 k Pa)，PaCO228.7 mm Hg，HCO3-20.7 mmol/L，乳 酸6.10 mmol/L；血常規(guī)：白細(xì)胞18.86×109/L，中性粒細(xì)胞比例95.0%，血紅蛋白98 g/L，血小板312×109/L；生化：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶101 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶104 U/L，白蛋白21.47 g/L，乳酸脫氫酶522 U/L，肌酐71μmol/L，血尿素氮8.29 mmol/L，K+4.84 mmol/L，Na+126 mmol/L；凝血：纖維蛋白原8.09 g/L，D-二聚體3.63 mg/L；C反應(yīng)蛋白147 mg/L，降鈣素原0.39μg/L，ESR 98 mm/1 h，G-實(shí)驗(yàn)372 ng/L，GM實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性；急查胸部CT(圖3)提示雙肺多發(fā)團(tuán)片狀滲出影，伴空洞形成，空洞壁厚欠光整，較大者位于右肺中野，其內(nèi)可見(jiàn)氣液平，似與支氣管相通，縱隔未見(jiàn)增大淋巴結(jié)。入院后給予亞胺培南、萬(wàn)古霉素、伏立康唑聯(lián)合抗感染治療，儲(chǔ)氧面罩吸氧、補(bǔ)液、多巴胺升壓等治療?；颊呷朐旱? d呼吸困難加重，予以氣管插管，呼吸機(jī)輔助通氣治療。呼吸機(jī)吸入氧濃度70%，經(jīng)皮氧飽和度維持在95%左右。氣管插管后立即給予氣管鏡檢查，發(fā)現(xiàn)氣管黏膜充血水腫，氣管內(nèi)少許黏稠分泌物，以右下葉背段為著，予以集痰送檢病原學(xué)。氣管鏡痰涂片：G+球菌(+++)，G+桿菌(++)。經(jīng)過(guò)上述治療，患者體溫逐漸降至正常，但是氧合仍然比較差，呼吸機(jī)給氧濃度下調(diào)困難?；颊呷朐旱? d，氣管鏡集痰培養(yǎng)及血培養(yǎng)同時(shí)回報(bào)為皮疽奴卡菌(圖4)。對(duì)復(fù)方磺胺甲噁唑、亞胺培南、利奈唑胺、阿米卡星和環(huán)丙沙星等敏感?？紤]患者存在膿毒血癥及膿毒性休克，病情危重，故給予亞胺培南、利奈唑胺、復(fù)方磺胺甲噁唑三聯(lián)治療。經(jīng)過(guò)治療10 d后，患者氧合明顯改善，吸入氧濃度35%，經(jīng)皮氧飽和度維持在95%以上，復(fù)查炎性指標(biāo)逐漸下降至正常，痰奴卡菌半定量由(+++)逐漸降至(+)，胸片提示感染病灶較前吸收好轉(zhuǎn)。但治療4周后因并發(fā)呼吸機(jī)相關(guān)肺炎，病原菌廣泛耐藥，更換多種抗菌藥物治療均無(wú)效，導(dǎo)致死亡。

圖3 例2患者胸部CT影像 A：右中肺團(tuán)塊狀陰影，伴空洞形成，內(nèi)可見(jiàn)小氣液平；B：左上葉可見(jiàn)斑片狀陰影，內(nèi)有多發(fā)空洞，洞壁欠規(guī)則

圖4 例2患者痰涂片和痰培養(yǎng)結(jié)果 A：氣管鏡集痰涂片見(jiàn)G+桿菌，B：培養(yǎng)4 d奴卡菌菌落

例3，女，53歲，主因間斷咳嗽，咳痰半年余于2018年10月25日入院?；颊呓肽陙?lái)間斷咳嗽，咳黃白痰，無(wú)發(fā)熱、喘息、氣短、胸痛、咳血，癥狀重時(shí)自行服用抗菌藥物能稍緩解，一直未予重視及診療。半月前因咳嗽、咳痰再次加重，我院門(mén)診行胸部CT檢查(圖5)示“雙肺多發(fā)片絮狀模糊影，右肺中葉可見(jiàn)高密度影”。以“肺部陰影”收入院。既往體健，無(wú)不良嗜好。入院查體未見(jiàn)明顯異常。血常規(guī)、降鈣素原、C反應(yīng)蛋白、血沉均無(wú)明顯升高；免疫球蛋白、TB淋巴亞群均正常；G-實(shí)驗(yàn)、GM-實(shí)驗(yàn)、TB-Spot以及腫瘤標(biāo)記物均正常。入院后完善氣管鏡檢查，氣道內(nèi)未見(jiàn)新生物及狹窄，黏膜輕度充血水腫，少許黃白色黏稠分泌物，以右中葉為著。予以集痰送檢細(xì)菌和真菌培養(yǎng)，找結(jié)核桿菌。集痰涂片匯報(bào)G+桿菌，疑似奴卡菌。1周后培養(yǎng)出皮疽奴卡菌，對(duì)阿米卡星、頭孢曲松、亞胺培南、左氧氟沙星、利奈唑胺、復(fù)方磺胺甲噁唑及萬(wàn)古霉素敏感，對(duì)克林霉素、紅霉素中介，對(duì)青霉素耐藥。送檢血培養(yǎng)陰性。頭顱MRI顱內(nèi)未見(jiàn)感染病灶。根據(jù)藥敏給予復(fù)方磺胺甲噁唑0.96 g，3次/d治療10 d，患者咳嗽咳痰癥狀好轉(zhuǎn)，復(fù)查胸部CT病灶稍有吸收。

圖5 例3患者初診及治療后復(fù)查的胸部CT影像 A：雙肺多發(fā)片絮狀模糊影，右肺中葉可見(jiàn)高密度影；B：治療10 d后病灶稍有吸收

2 討論

奴卡菌是一種需氧放線菌，革蘭染色陽(yáng)性桿菌，培養(yǎng)早期標(biāo)本涂片可見(jiàn)到典型的分枝菌絲，菌絲呈特征性90°分枝角，抗酸染色弱陽(yáng)性，微生物特點(diǎn)需與結(jié)核及真菌相鑒別。目前已報(bào)道有89種奴卡菌，引起感染的常見(jiàn)菌種在各個(gè)國(guó)家并不相同，我國(guó)內(nèi)地報(bào)道以星型奴卡菌及巴西奴卡菌最常見(jiàn)[2]，皮疽奴卡菌病相對(duì)少見(jiàn)。

皮疽奴卡菌，又名鼻疽奴卡菌，1888首次從牛的皮疽病中分離。以“皮疽奴卡菌”或“鼻疽奴卡菌”或“鼻疽諾卡菌”或“皮疽諾卡菌”檢索萬(wàn)方和CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)，共有12篇有完整病例資料的病例報(bào)道，除一篇涉及9例肺結(jié)核合并皮疽奴卡菌病外，其余11篇均為1例病例報(bào)告。本研究結(jié)合20例皮疽奴卡菌肺部感染臨床病例情況，對(duì)皮疽奴卡菌相關(guān)臨床資料、治療及預(yù)后進(jìn)行相關(guān)分析。

皮疽奴卡菌同其他奴卡菌種一樣，感染多發(fā)生于免疫功能受損患者，包括各種免疫性疾病、長(zhǎng)期應(yīng)用激素、免疫抑制劑和廣譜抗生素者。COPD、囊性纖維化和支氣管擴(kuò)張等基礎(chǔ)肺疾病是肺奴卡菌感染的危險(xiǎn)因素[3-4]。免疫功能正常者也可發(fā)病，但多表現(xiàn)為皮膚膿腫、足菌腫等皮膚原發(fā)感染。本研究前兩例患者均有結(jié)締組織病，長(zhǎng)期使用激素及免疫抑制劑。第3例患者既往體健，入院后查體液免疫及細(xì)胞免疫均正常，反復(fù)追問(wèn)病史無(wú)皮膚破損、皮膚感染病史，考慮肺為其原發(fā)病灶。文獻(xiàn)所查20例皮疽奴卡菌病患者只有1例發(fā)病于體健患者，此患者也僅有肺部受累。余19例文獻(xiàn)報(bào)道患者均有免疫缺陷或肺部基礎(chǔ)病。其中，9例患有結(jié)締組織病，使用過(guò)激素和/或免疫抑制劑；1例患者患有骨髓增生異常綜合征和糖尿??；另外9例均有肺部基礎(chǔ)病，主要為肺結(jié)核、慢性支氣管炎、肺氣腫。

皮疽奴卡菌通過(guò)呼吸道或破損皮膚引起肺部或皮膚的原發(fā)化膿性感染。相較于其他類(lèi)型奴卡菌，其毒力更強(qiáng)，更易引起播散性奴卡菌病。文獻(xiàn)報(bào)道約57%引起播散性感染，其中1/3累及神經(jīng)系統(tǒng)[5]。本研究前2例均為播散性奴卡菌病，其中1例患者累及肺和腦，1例患者存在肺部感染和菌血癥。文獻(xiàn)報(bào)道的20例患者，6例以皮膚感染為起病表現(xiàn)，12例肺為原發(fā)病灶，2例原發(fā)病灶不確定。5例患者存在多臟器受累，明確為播散性奴卡菌病，其中腦部受累4例。

皮疽奴卡菌感染臨床癥狀缺乏特異性。皮膚感染多能找到皮膚破損的病史，包括皮膚外傷、手術(shù)、肌肉注射傷口、造瘺口等。肺部感染癥狀及影像都與結(jié)核和曲霉菌肺炎不易鑒別。文獻(xiàn)所報(bào)道20例皮疽奴卡菌，其中10例最初診斷為肺結(jié)核，僅有5例最終確認(rèn)合并肺結(jié)核。另外5例誤診結(jié)核患者，其中4例治療無(wú)效；1例經(jīng)過(guò)抗結(jié)核治療，癥狀好轉(zhuǎn)?？紤]與治療結(jié)核病常用的二線藥左氧氟沙星或阿米卡星對(duì)治療奴卡菌感染有較好療效有關(guān)。對(duì)于肺結(jié)核治療效果不佳患者，應(yīng)該進(jìn)行奴卡菌病原學(xué)相關(guān)檢查。

皮疽奴卡菌肺部感染因?yàn)榘Y狀及影像均無(wú)特異性，合格痰及胸腔積液、膿液、血液培養(yǎng)出皮疽奴卡菌為確診依據(jù)。但是因?yàn)榕ňL(zhǎng)緩慢，一般培養(yǎng)1周才能見(jiàn)到肉眼可見(jiàn)的菌落，因此容易造成漏診。若發(fā)現(xiàn)革蘭染色陽(yáng)性、弱抗酸染色陽(yáng)性的串珠樣、細(xì)長(zhǎng)、彎曲分枝狀菌絲，可初步疑似為奴卡菌感染，應(yīng)延長(zhǎng)培養(yǎng)時(shí)間進(jìn)行菌落觀察和鑒定[6]。

《熱病》推薦首選磺胺類(lèi)藥物治療奴卡菌病，但近年來(lái)磺胺耐藥逐漸增多。Uhde等[5]對(duì)美國(guó)44個(gè)州10年間收集的奴卡菌病例資料進(jìn)行回顧性研究，提示765株奴卡菌對(duì)經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物磺胺甲噁唑和甲氧芐啶-磺胺甲噁唑(復(fù)方磺胺甲噁唑)的耐藥率分別為61%和42%，對(duì)利奈唑胺100%敏感。同時(shí)也發(fā)現(xiàn)，臨床復(fù)方磺胺甲噁唑治療失敗的病例罕見(jiàn)報(bào)道，因此仍然推薦復(fù)方磺胺甲噁唑?yàn)槭走x治療。無(wú)效或不耐受，利奈唑胺是較好的替代藥物。與其他奴卡菌種相比，皮疽奴卡菌的耐藥性更高，對(duì)多數(shù)的β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物耐藥[7]，對(duì)磺胺類(lèi)藥物耐藥的報(bào)道也比較多[8-9]。本組3例患者中1例藥敏對(duì)復(fù)方磺胺甲噁唑耐藥，但臨床治療有效，提示存在體內(nèi)體外藥敏不一致性。另外2例患者均對(duì)復(fù)方磺胺甲噁唑敏感。文獻(xiàn)報(bào)道的20例皮疽奴卡菌患者，4例復(fù)方磺胺甲噁唑耐藥，其中1例患者放棄治療出院。另3例患者住院期間均按藥敏給予敏感抗菌藥物靜脈輸液治療。出院后1例患者選擇利奈唑胺長(zhǎng)期口服，1例予以復(fù)方磺胺甲噁唑聯(lián)合米諾環(huán)素口服，另外1例合并結(jié)核，利復(fù)星聯(lián)合三聯(lián)抗結(jié)核治療，長(zhǎng)期口服治療均有效。腦膿腫和皮膚膿腫患者建議手術(shù)切除或穿刺引流治療。Anagnostou等[10]報(bào)道了89例中樞神經(jīng)系統(tǒng)奴卡菌感染患者，神經(jīng)外科手術(shù)聯(lián)合抗菌藥物治療患者的存活率為93%，而單用抗菌藥物治療的患者的存活率為78%。本組病例1患者也給予了手術(shù)引流。

皮疽奴卡菌由于其侵襲性、播散性、耐藥性相對(duì)高于其他類(lèi)奴卡菌種，病死率較高。但近年由于診療技術(shù)的提高，皮疽奴卡菌的病死率也在不斷下降。文獻(xiàn)報(bào)道未經(jīng)治療的皮疽奴卡菌感染病死率高達(dá)100%，及時(shí)診斷、規(guī)范化治療可使病死率降至10%[11]。本研究3例患者有1例死亡，但死亡前多次痰培養(yǎng)及血培養(yǎng)奴卡菌均轉(zhuǎn)陰，死亡原因考慮為繼發(fā)呼吸機(jī)相關(guān)肺炎。文獻(xiàn)查閱的20例患者明確死亡2例，4例預(yù)后不詳，另外14例均好轉(zhuǎn)，死亡率與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道相似。

綜上所述，皮疽奴卡菌多發(fā)于免疫缺陷患者，但體健患者也可發(fā)病，癥狀及影像缺乏特異性，相較于其他奴卡菌種，更易發(fā)生播散，耐藥率更高。部分患者雖藥敏對(duì)復(fù)方磺胺甲噁唑耐藥，臨床應(yīng)用仍有效。因此，復(fù)方磺胺甲噁唑仍應(yīng)該作為首先藥物，利奈唑胺可作為長(zhǎng)期口服藥物次選。及時(shí)診斷、早期治療可大大降低皮疽奴卡菌的病死率。