華蟾素膠囊聯(lián)合奧沙利鉑+卡培他濱治療晚期胃癌的效果及對(duì)患者免疫功能的影響

閆立輝 盛春曉 蘇海剛 楊 宇 徐 野 佟欣宇 曲 丹

胃癌是常見的消化道惡性腫瘤之一，具有發(fā)病率和死亡率高的特點(diǎn)。胃癌的治療方法包括手術(shù)、化療、放療等，其中手術(shù)治療是首選治療方法。但由于胃癌缺乏早期特異性癥狀，大部分患者確診時(shí)已處于晚期，錯(cuò)過了手術(shù)治療的最佳時(shí)期。因此，化療是晚期胃癌患者的主要措施之一[1]。但化療易引起骨髓和免疫系統(tǒng)的不良反應(yīng)，如血小板、白細(xì)胞下降等骨髓抑制，抑制機(jī)體的免疫功能，影響患者預(yù)后[2]。同時(shí)，晚期胃癌患者伴有不同程度的營(yíng)養(yǎng)不良，加重了免疫功能低下的狀況[3]。因此，在對(duì)晚期胃癌患者化療的同時(shí)，應(yīng)盡早配合免疫治療，對(duì)盡快恢復(fù)機(jī)體的免疫功能及提高患者預(yù)后具有重要意義[4]。華蟾素膠囊是中藥蟾皮制成的中藥制劑，廣泛用于治療多種中晚期腫瘤，研究證實(shí)其可有效提高腫瘤患者的免疫功能[5]，但目前研究主要集中在肺癌的治療。本文研究華蟾素膠囊聯(lián)合常規(guī)化療對(duì)晚期胃癌患者的免疫功能的影響及療效評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月至2017年6月在我院腫瘤科診治的70例晚期胃癌患者為研究對(duì)象。按照隨機(jī)數(shù)字法分為觀察組和對(duì)照組，每組各35例。觀察組男性20例，女性15例，年齡42～70歲，平均(49.5±6.4)歲；臨床分期：ⅢB期23例，Ⅳ期12例；分化程度：高～中分化13例，低分化11例，未分化11例；ECOG評(píng)分0分10例，1分12例，2分13例。對(duì)照組男性18例，女性17例，年齡44～72歲，平均(48.76±6.5)歲；臨床分期：ⅢB期21例，Ⅳ期14例；分化程度：高～中分化11例，低分化12例，未分化12例；ECOG評(píng)分0分11例，1分13例，2分11例。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①至少1項(xiàng)影像學(xué)檢查有可測(cè)量病灶，且不能手術(shù)切除；②無手術(shù)指征者；③3個(gè)月內(nèi)未接受其他治療者；④臨床分期為ⅢB～Ⅳ期；⑤卡氏評(píng)分≥60分；⑥骨髓、肝、腎、心、肺功能正常者；⑦自愿參與并簽署知情同意書；⑧預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重心、肺、肝、腎和造血系統(tǒng)等原發(fā)疾病；②入組前1個(gè)月參加其他藥物臨床試驗(yàn)者；③精神病或并發(fā)抑郁癥患者；④對(duì)實(shí)驗(yàn)用藥過敏者。

1.3 治療方法

2組患者均給予奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱化療方案治療，第1天，靜脈滴注奧沙利鉑85 mg/m2；第1～14天，口服卡培他濱1 000 mg/m2，2次/天；21天為1個(gè)化療周期，共接受6個(gè)周期化療。第1～2天化療前，靜脈滴注5-HT拮抗劑鹽酸格拉司瓊3 mg，預(yù)防嘔吐。觀察組患者在常規(guī)化療基礎(chǔ)上給予口服華蟾素膠囊治療，飯后服用，3粒/次，3次/天，21天為1個(gè)周期，共接受6個(gè)周期治療。

治療期間忌食冷飲，軀體保暖，若發(fā)生Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制，立即皮下注射重組人粒細(xì)胞集落刺激因子75～150 g，至白細(xì)胞升至10×109/L以上；常規(guī)給予門冬酸鉀鎂預(yù)防神經(jīng)毒性。

1.4 觀察指標(biāo)

①腫瘤大小評(píng)估：療程結(jié)束后進(jìn)行影像學(xué)檢查，評(píng)估瘤體大小。②免疫功能指標(biāo)：抽取患者靜脈血，采用貝克曼庫(kù)爾特有限公司XL/XL-MCL流式細(xì)胞儀測(cè)定患者CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平變化。③不良反應(yīng)：按照WHO抗癌藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為0～Ⅳ級(jí)，以Ⅲ或Ⅳ級(jí)視為嚴(yán)重反應(yīng)。④生活質(zhì)量評(píng)價(jià)：按照卡氏評(píng)分(Karnofsky)標(biāo)準(zhǔn)，提高：評(píng)分增加≥10分；下降：評(píng)分減少≥10分；穩(wěn)定：評(píng)分無變化。

1.5 臨床療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

臨床療效判斷參照WHO關(guān)于實(shí)體瘤客觀療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。完全緩解(complete response,CR)：可見病灶完全消失，持續(xù)時(shí)間≥4周；部分緩解(partial response,PR)：腫瘤體積縮小≥50%，維持時(shí)間≥4周，且無新的病灶出現(xiàn)；穩(wěn)定(stable disease,SD)：腫瘤體積縮小<50%，或增大<25%，維持時(shí)間≥4周，且無新的病灶出現(xiàn)；進(jìn)展(progressive disease,PD)：至少有一個(gè)病灶體積增大≥25%，或出現(xiàn)新的病灶。有效率(response rate,RR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效對(duì)比

化療6個(gè)周期后，觀察組CR 8例，PR 9例，SD 11例，PD 7例，臨床總有效率48.57%；對(duì)照組CR 5例，PR 7例，SD 10例，PD 13例，臨床總有效率34.29%。觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組(χ2=4.769，P<0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效對(duì)比(例,%)

2.2 2組免疫指標(biāo)對(duì)比

治療前，2組患者外周血CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比值水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，對(duì)照組CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比值水平較治療前顯著降低(P<0.05)，但觀察組CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比值水平較治療前未明顯降低，且顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組免疫指標(biāo)對(duì)比

注：*為與治療前對(duì)比，P<0.05；&為與對(duì)照組相比，P<0.05。

2.3 不良反應(yīng)

2組白細(xì)胞下降、貧血、血小板下降Ⅲ、Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，觀察組少于對(duì)照組。見表3。

表3 2組不良反應(yīng)對(duì)比

2.4 生活質(zhì)量對(duì)比

療程結(jié)束后，觀察組生活質(zhì)量提高18例，穩(wěn)定12例，降低5例，總改善率85.71%；對(duì)照組生活質(zhì)量提高7例，穩(wěn)定14例，降低14例，總改善率60.00%。2組生活質(zhì)改善率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.529，5.851，5.851；P=0.006，0.016，0.016)，見表4。

表4 2組生活質(zhì)量改善情況對(duì)比(例，%)

3 討論

化療是大多數(shù)晚期胃癌患者的首選治療方法，化療藥物在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)對(duì)正常組織器官產(chǎn)生損害，抑制機(jī)體的免疫功能和骨髓造血功能，降低胃癌患者體質(zhì)，影響其預(yù)后[6]。

蟾素提取自干蟾皮，其主要有效成分為吲哚類生物堿，記載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，性味涼，具有軟堅(jiān)散結(jié)、清熱解毒、活血化瘀等功效，臨床上用于各種晚期惡性腫瘤患者的治療。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，華蟾素抗腫瘤機(jī)制，主要是通過抑制癌細(xì)胞DNA和RNA的合成，阻礙癌細(xì)胞的增殖和分裂，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，同時(shí)抑制腫瘤新生血管生成，抑制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移和侵襲[7-8]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，華蟾素除了具有抑制腫瘤作用，還可提高癌癥患者的免疫功能，提高患者預(yù)后[9]。馬海峰等[10]研究發(fā)現(xiàn)，華蟾素膠囊可以升高癌癥患者白細(xì)胞水平，促進(jìn)骨髓紅細(xì)胞集落，減輕化療期間患者的骨髓抑制，并增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，提高患者預(yù)后。本文研究華蟾素膠囊聯(lián)合常規(guī)化療用于晚期胃癌患者的治療，結(jié)果顯示：治療6個(gè)周期后，觀察組臨床總有效率顯著高于對(duì)照組(48.57% vs.34.29%，P<0.05)；2組治療前CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比值無顯著性差異(P>0.05)；治療后，對(duì)照組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比值顯著降低(P<0.05)，而觀察組未明顯降低，且顯著高于對(duì)照組(P<0.05)；觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組(P<0.05)；觀察組患者生活質(zhì)量總改善率顯著高于對(duì)照組(85.71% vs.60.00%，P<0.05)。

T淋巴細(xì)胞是腫瘤免疫監(jiān)控的重要細(xì)胞之一，其數(shù)量減少及質(zhì)量異常反映出機(jī)體免疫功能狀況。CD3+細(xì)胞根據(jù)其表面分化抗原不同分為CD4+和CD8+亞群，其中CD4+主要是分泌淋巴因子誘導(dǎo)體液免疫和細(xì)胞免疫應(yīng)答，CD8+細(xì)胞在許多腫瘤中直接殺傷腫瘤細(xì)胞[11-12]。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤患者接受化療，CD4+、CD8+和CD4+/CD8+比值下降[13]。本文研究顯示，華蟾素治療后的患者CD4+、CD8+和CD4+/CD8+等指標(biāo)高于對(duì)照組，提示華蟾素膠囊可以通過提高CD4+、CD8+和CD4+/CD8+等指標(biāo)水平，提高機(jī)體的免疫抵抗力，改善患者預(yù)后。陸斌等[14-15]通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，與單藥應(yīng)用卡培他濱相比，華蟾素膠囊聯(lián)合卡培他濱可以顯著延長(zhǎng)晚期胃癌患者的生存期，改善生活質(zhì)量。

綜上所述，晚期胃癌常規(guī)化療聯(lián)合華蟾素治療，可以顯著改善患者免疫功能，降低化療不良反應(yīng)，提高患者預(yù)后。