分化型甲狀腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移131I 治療后疾病進(jìn)展的影響因素

武新宇，李博，閆新慧，李夏黎，高永舉*，樊銳太

1.河南省人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，河南鄭州 450003；2.鄭州大學(xué)人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，河南鄭州 450003；3.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院放射治療科，河南鄭州 450003；*通訊作者 高永舉 gyongju@163.com；樊銳太 fanruitai@hotmail.com

遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）的主要致死因素，但大部分患者疾病進(jìn)展相對(duì)緩慢，長(zhǎng)期生存率較高，其疾病特異性生存率（disease-specific survival，DSS）可達(dá)23.0%～37.5%，需要長(zhǎng)期隨訪觀察[1]。隨訪觀察過(guò)程中疾病進(jìn)展大多提示預(yù)后不良。本研究回顧性分析 115例 DTC 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者131I 治療后的臨床資料及隨診結(jié)果，通過(guò)分析隨診患者疾病無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）篩選影響疾病進(jìn)展的因素，為盡早選擇最優(yōu)治療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析 2008年8月—2016年6月于河南省人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科行131I 治療的DTC 術(shù)后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①131I 治療后全身顯像（131I post-treatment whole body scan，Rx-WBS）或斷層顯像（SPECT/CT）提示DTC 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；②病理證實(shí)的DTC 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶；③其他影像學(xué)檢查（X 線、CT、MRI、PET/CT）考慮轉(zhuǎn)移性病變，伴甲狀腺球蛋白異常增高。符合上述1 項(xiàng)即診斷為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移?；颊呶措S診及資料不全者予以排除。最終納入115例患者，其中男36例，女79例；年齡18～89 歲，平均（50.92±19.68）歲；單純肺轉(zhuǎn)移63例，單純骨轉(zhuǎn)移18例，單純肝轉(zhuǎn)移 2例，合并 2個(gè)及以上器官轉(zhuǎn)移32例。

1.2 治療方法

1.2.1131I 治療 按照131I 治療操作規(guī)范進(jìn)行，口服131I 5.55～9.25 GBq/次，131I 療程間評(píng)估為治愈或疾病進(jìn)展患者及清灶治療后Rx-WBS 顯像病灶不攝取131I患者不再繼續(xù)治療。本組中98例轉(zhuǎn)移灶給予2 次及以上131I 治療，累積劑量9.25～49.95 GBq，平均劑量（23.13±8.45）GBq。131I 治療間期行促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）抑制治療（TSH＜0.1 μIU/ml)；17例轉(zhuǎn)移灶不攝取131I（經(jīng) 1～2 次131I 治療）患者行TSH 抑制治療。

1.2.2 Rx-WBS 及 SPECT/CT 顯像 患者治療后第 5 天行131I 全身及SPECT/CT（感興趣區(qū)）斷層+CT 顯像。采用雙探頭掃描儀（GE infniavc hawkey4 或Discovery NM/CT670）。

1.2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 治療后6個(gè)月及每次131I 治療前1 d 分別檢測(cè)患者血清甲狀腺球蛋白（Tg）與抗甲狀腺球蛋白抗體（TgAb），采用電化學(xué)發(fā)光法，嚴(yán)格按說(shuō)明書(shū)操作，試劑由羅氏公司提供，儀器采用Cobas E602 型全自動(dòng)電化學(xué)分析儀，血清Tg 正常參考值范圍 3.5～77 ng/ml。TgAb 測(cè)定采用貝克曼 UniCelDxI 800 化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，TgAb 正常參考值范圍0～4 IU/ml。分析比較均為同等條件下進(jìn)行。

1.3 疾病進(jìn)展評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) Rx-SPECT/CT 顯像或其他影像學(xué)檢查以轉(zhuǎn)移灶治療后最大病灶最長(zhǎng)直徑和為基礎(chǔ)。轉(zhuǎn)移灶最長(zhǎng)直徑和增大≥20%，或出現(xiàn)新發(fā)病灶，或血清抑制狀態(tài)Tg 水平上升（增高≥25%）判定為疾病進(jìn)展[2]。骨轉(zhuǎn)移灶通過(guò)測(cè)量轉(zhuǎn)移灶的軟組織腫塊大小獲得；合并多處轉(zhuǎn)移病灶大小以最大轉(zhuǎn)移灶直徑為標(biāo)準(zhǔn)；轉(zhuǎn)移灶攝取與不攝取131I 同時(shí)存在時(shí)，歸為不攝取131I。

1.4 疾病進(jìn)展影響因素分析 影響因素包括患者年齡（≥45 歲及<45 歲），病理學(xué)類型（乳頭狀癌、濾泡癌），是否合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移灶部位（單純肺、其他），轉(zhuǎn)移灶大?。ā? cm 及<1 cm)，轉(zhuǎn)移灶是否攝取131I[3]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0 軟件，應(yīng)用Kaplan-Meier 繪制疾病無(wú)進(jìn)展生存曲線，對(duì)疾病進(jìn)展影響的單因素分析應(yīng)用log-rank檢驗(yàn)；單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入多因素 Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析。P<0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 隨訪結(jié)果 本組患者平均隨訪（4.5±3.8）年，中位隨訪時(shí)間為 3.5年。隨訪期間疾病進(jìn)展 37例（32.17%）。其中死亡11例，7例死亡與甲狀腺癌有關(guān)。7例死亡患者中，4例因肺轉(zhuǎn)移腫塊增大致呼吸衰竭，2例因腦轉(zhuǎn)移灶進(jìn)展，1例因骨轉(zhuǎn)移致病理骨折并發(fā)感染。見(jiàn)圖1、2。

2.2 影響疾病無(wú)進(jìn)展生存率單因素分析結(jié)果 患者年齡、轉(zhuǎn)移灶部位、轉(zhuǎn)移灶大小及轉(zhuǎn)移是否攝取131I在進(jìn)展與無(wú)進(jìn)展患者間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1、圖3。

2.3 影響DTC 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶進(jìn)展因素分析 將患者年齡、轉(zhuǎn)移灶部位、轉(zhuǎn)移灶大小及轉(zhuǎn)移灶是否攝取131I等 4 項(xiàng)因素納入 Cox 多因素風(fēng)險(xiǎn)回歸分析。結(jié)果表明，患者轉(zhuǎn)移灶部位及131I 攝取情況與DTC患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移疾病進(jìn)展有關(guān)。合并肺外轉(zhuǎn)移及轉(zhuǎn)移灶不攝取131I患者疾病進(jìn)展比例更高。見(jiàn)表2。

圖1 男，51 歲，甲狀腺兩葉濾泡癌術(shù)后，先后服用131I 治療4 次，分別為5.55 GBq、5.55 GBq、5.55 GBq、7.40 GBq，累積劑量24.05 GBq，箭示肺轉(zhuǎn)移病灶。A：第1 次Rx-WBS圖像：①殘留甲狀腺顯影，②雙肺攝取131I 增高灶，考慮肺轉(zhuǎn)移；B、C：第2、3 次Rx-WBS圖像：①殘留甲狀腺清除完全，②雙肺攝取131I 增高灶，對(duì)比好轉(zhuǎn)（131I 濃集程度減低）；D：第4 次Rx-WBS圖像：雙肺攝取131I 增高灶，對(duì)比進(jìn)展（病灶增多，131I 濃集程度增高）；E：右下肺前基底段（近斜裂）結(jié)節(jié)影；F：右下肺結(jié)節(jié)明顯縮??；G：雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)影，對(duì)比增大、增多

圖2 女，56 歲，甲狀腺兩葉乳頭狀癌131I 治療2 次，分別為5.55 GBq 和5.55 GBq；累積劑量11.1 GBq，箭示轉(zhuǎn)移病灶。A、C：第1 次131I 治療后，Rx-WBS+肺部SPECT/CT圖像：①殘留甲狀腺顯影，②雙肺結(jié)節(jié)影，未見(jiàn)明顯131I 攝取，考慮PTC 肺轉(zhuǎn)移（血清Tg 228.4 ng/ml）；B、D：第2 次Rx-WBS+腦部SPECT/CT圖像：①殘留甲狀腺清除完全，②右側(cè)頂葉不規(guī)則低密度影，伴水腫，攝取131I 增高灶，考慮PTC 腦轉(zhuǎn)移（對(duì)比新發(fā)改變，131I 濃集）；E、F：MRI 平掃，右側(cè)頂葉占位，呈長(zhǎng)T1、稍長(zhǎng)T2 信號(hào)，周邊見(jiàn)短T1 長(zhǎng)T2 信號(hào)

圖3 各影響因素對(duì)疾病無(wú)進(jìn)展生存率曲線比較。A：轉(zhuǎn)移灶大??；B：轉(zhuǎn)移灶部位；C：年齡；D：轉(zhuǎn)移是否攝取131I

表1 115例DTC 伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者不同進(jìn)展情況單因素分析（例）

表2 Cox 模型篩選危險(xiǎn)因素及參數(shù)估計(jì)

3 討論

131I 治療 DTC 轉(zhuǎn)移灶的療效及影響因素有較多報(bào)道。研究顯示，療效與病灶攝取131I 程度、131I 在病灶中的滯留時(shí)間直接相關(guān)；病灶大小、轉(zhuǎn)移部位及患者年齡也是影響療效的因素[3]。DTC 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者需要接受長(zhǎng)期 TSH 抑制治療并定期隨診。隨診過(guò)程中患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展，需要調(diào)整治療方案。本研究以轉(zhuǎn)移灶治療后最小值為觀察起點(diǎn)，疾病進(jìn)展作為終點(diǎn)事件，即觀察疾病無(wú)進(jìn)展生存期，探討疾病進(jìn)展的影響因素。

本組患者平均隨訪（4.5±3.8）年，中位隨訪時(shí)間為3.5年。隨訪期間疾病進(jìn)展37例（32.17%）。98例轉(zhuǎn)移灶攝取131I患者接受131I 治療+左甲狀腺素鈉片抑制治療，25例隨診過(guò)程中發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展；17例轉(zhuǎn)移灶不攝取131I患者行左甲狀腺素鈉片抑制治療，隨診觀察期間12例疾病進(jìn)展。37例進(jìn)展患者中，10例患者131I 治療過(guò)程中評(píng)估好轉(zhuǎn)（包括1例治愈患者），隨診觀察期間證實(shí)病灶進(jìn)展，提示高危患者即使治療后提示好轉(zhuǎn)也應(yīng)注意隨診監(jiān)控。隨診觀察37例疾病進(jìn)展患者中，7例病灶增大，但血清 Tg 水平未見(jiàn)明顯改變，其中5例合并TgAb 增高，考慮TgAb 對(duì)Tg 測(cè)量的干擾；另外2例考慮可能Tg 構(gòu)象改變或Tg釋放到血液機(jī)制障礙有關(guān)[4]；4例患者Tg 水平明顯升高，病灶大小變化不明顯（其中1例骨轉(zhuǎn)移影像學(xué)未見(jiàn)明顯病灶，攝取131I 增高），考慮Tg 水平變化與腫瘤大小變化并不完全一致[5]。本研究疾病進(jìn)展比例較既往研究結(jié)果偏低，可能與本研究隨訪觀察時(shí)間較短，或與病理類型為低分化甲狀腺癌患者納入較少有關(guān)[6-7]。

本研究針對(duì) DTC 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者年齡、病理學(xué)類型、131I Rx-WBS 顯像是否合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移灶部位、轉(zhuǎn)移灶大小、轉(zhuǎn)移灶是否攝取131I 等6 項(xiàng)可能影響疾病無(wú)進(jìn)展生存期的臨床特征進(jìn)行單因素分析，log-rank檢驗(yàn)分析結(jié)果表明患者年齡、轉(zhuǎn)移灶部位、轉(zhuǎn)移灶大小及轉(zhuǎn)移灶是否攝取131I 的無(wú)進(jìn)展生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。DTC 伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者年齡越小、單純肺轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移灶越小及轉(zhuǎn)移灶攝取131I 的疾病無(wú)進(jìn)展生存期長(zhǎng)，預(yù)后較好。

針對(duì)上述 4 項(xiàng)因素進(jìn)行 Cox 多因素風(fēng)險(xiǎn)回歸分析，排除了單因素分析結(jié)果中患者年齡及轉(zhuǎn)移灶大小因素，提示轉(zhuǎn)移灶部位及轉(zhuǎn)移灶是否攝取131I 是DTC患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的疾病進(jìn)展獨(dú)立影響因素。既往有研究表明患者年齡及腫瘤大小是疾病預(yù)后的重要因素，患者年齡大、轉(zhuǎn)移灶體積大，則患者預(yù)后差[6,8]。既往研究多以患者死亡作為終點(diǎn)事件，本研究以疾病進(jìn)展作為終點(diǎn)事件，故造成結(jié)論的差異。

單純肺轉(zhuǎn)移是影響疾病進(jìn)展的獨(dú)立因素。本研究大部分遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者發(fā)生肺轉(zhuǎn)移（82.61%），其中單純肺轉(zhuǎn)移63例。Cox 多因素風(fēng)險(xiǎn)回歸提示相對(duì)于單純肺轉(zhuǎn)移患者，DTC 伴肺外轉(zhuǎn)移降低了患者疾病無(wú)進(jìn)展生存期，增加了疾病進(jìn)展相對(duì)危險(xiǎn)度。既往研究表明，DTC 肺轉(zhuǎn)移患者較其他部位轉(zhuǎn)移患者治療效果好，主要考慮肺部轉(zhuǎn)移灶對(duì)131I 的輻射敏感性較其他部位（如骨骼）轉(zhuǎn)移灶更高[9]。肺轉(zhuǎn)移攝取131I患者進(jìn)行多次131I 治療可以獲得疾病緩解及無(wú)進(jìn)展生存。盡管肺轉(zhuǎn)移灶攝取131I 比例（83.16%）低于骨轉(zhuǎn)移灶（95.56%），但單純肺轉(zhuǎn)移患者可以獲得更長(zhǎng)的疾病無(wú)進(jìn)展生存期，進(jìn)一步提示轉(zhuǎn)移部位是影響疾病進(jìn)展的重要因素。

轉(zhuǎn)移灶是否攝取131I 是影響疾病無(wú)進(jìn)展生存率的獨(dú)立因素。本研究17例患者轉(zhuǎn)移灶未見(jiàn)明顯131I 攝取，接受 TSH 抑制治療，隨診觀察該組 12例患者（70.58%）發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展；98例轉(zhuǎn)移灶攝取131I，按照診療規(guī)范行131I 多次治療。25例（25.51%）隨診過(guò)程中發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展。Cox 多因素風(fēng)險(xiǎn)回歸分析提示DTC 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶攝取131I 可以增加患者疾病無(wú)進(jìn)展生存期，降低疾病進(jìn)展相對(duì)危險(xiǎn)度，提示轉(zhuǎn)移灶攝取131I 的患者預(yù)后較好，但較Haq 等[10]報(bào)道的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶不攝碘是患者不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素（HR=10.44）值偏低，可能原因是該研究主要分析DTC 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的生存率，而本研究分析疾病無(wú)進(jìn)展生存率。轉(zhuǎn)移灶攝取131I 是分化型甲狀腺癌的特性之一，轉(zhuǎn)移灶不攝取131I 大多提示腫瘤失分化或分化較差，疾病惡性程度較高，疾病進(jìn)展較快。

本組患者隨診觀察中死亡 11例，4例與甲狀腺疾病無(wú)關(guān)，其中2例（均接受多次131I 治療）死于其他腫瘤（胰腺癌、肺癌各1例），2例死于其他原因。既往研究提示131I 治療可能增加繼發(fā)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，且與131I 應(yīng)用劑量有關(guān)[11]。本研究納入患者繼發(fā)腫瘤病例數(shù)較少，隨訪時(shí)間相對(duì)較短，131I 治療與繼發(fā)腫瘤是否有關(guān)尚需進(jìn)一步研究。

總之，DTC 伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者經(jīng)過(guò)規(guī)范的治療，多數(shù)可獲得較長(zhǎng)的疾病無(wú)進(jìn)展生存期，但應(yīng)堅(jiān)持隨訪監(jiān)控；DTC 伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者轉(zhuǎn)移灶部位及轉(zhuǎn)移攝取131I情況是影響患者疾病進(jìn)展的獨(dú)立因素。隨著對(duì)分化型甲狀腺癌分子病理學(xué)研究（如 BRAFV600E 突變、RET/PTC 重排）的深入，越來(lái)越多的治療靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)，與之對(duì)應(yīng)的分子靶向藥物開(kāi)始進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，從而為治療提供了新的思路[12]。