化療聯(lián)合中藥序貫口服治療晚期非小細胞肺癌的臨床研究

于小偉，唐麗萍，李敏，徐川，仝欣，方美花，陶智會，靳永杰

(上海市嘉定區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，上海 201899)

肺癌是一種嚴重威脅人類健康和生命的惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率均居各種癌癥之首[1]，為社會和家庭帶來沉重的經(jīng)濟和社會負擔。其中非小細胞肺癌發(fā)病率約占肺癌的80%～85%，大多數(shù)患者在確診時已屬不可切除的晚期(Ⅲ/Ⅳ期)病變，治療效果不佳。近年來，分子生物學技術被越來越多引入腫瘤治療領域，也催生了多種針對肺癌的靶向治療藥物，但EGFR、ALK、ROS1突變陰性的患者不能從中獲益，且長期治療幾乎所有患者均會產(chǎn)生獲得性耐藥。目前兩藥含鉑的一線標準方案仍為其主要治療方案，但其總的有效率在30%～40%，臨床療效亟待提高[2-4]。本研究在標準化療的基礎上加以中藥香砂六君子合旋覆代赭湯、益氣固本抗癌方序貫口服治療晚期非小細胞肺癌取得了滿意的效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

入選患者為2016年10月—2018年4月就診于上海市嘉定區(qū)中醫(yī)醫(yī)院經(jīng)影像學及病理或細胞學確診為晚期非小細胞肺癌。西醫(yī)診斷標準采用世界衛(wèi)生組織病理學分型標準，原發(fā)性肺癌分期標準參照美國腫瘤聯(lián)合會第8版TNM分期系統(tǒng)。納入患者41例，按隨機數(shù)字法分為兩組，其中治療組20例中男12例，女8例；平均年齡63.2歲；Ⅲa期8例，Ⅲb期6例，Ⅳ期6例。對照組21例，其中1例因聯(lián)合靶向藥物，影響療效判斷而脫落，完成觀察病例20例，男11例，女9例；平均年齡62.6歲；Ⅲa期7例，Ⅲb期7例，Ⅳ期6例。兩組性別、年齡、腫瘤分期差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入標準

1)經(jīng)CT診斷為原發(fā)性肺癌；2)細胞病理學證實為原發(fā)性肺鱗癌或肺腺癌或鱗腺癌；3)不能手術的Ⅲ～Ⅳ期原發(fā)性肺癌患者；4)中醫(yī)辨證屬于肺脾氣虛證者；5)年齡≥18歲，≤75歲；6)ECOG體力狀況評分0～2分，預計生存期在3個月以上；7)至少有1處可測量病灶；8)白細胞>4×109/L、血小板計數(shù)>100×109/L、血紅蛋白>100 g/dL；9)肝、腎功能屬于正常范圍；10)自愿參加臨床研究，并簽署知情同意書。

1.3 排除標準

1)有心、肝、腎嚴重疾病，造血功能障礙者；2)有精神或認知障礙，影響本研究生活質(zhì)量判斷者；3)正在參加其他藥物試驗者；4)對本研究藥物過敏者。

1.4 治療方法

對照組接受DC方案(多西他賽聯(lián)合順鉑)或PC方案(培美曲塞聯(lián)合順鉑)化療。DC方案：多西他賽75 g/m2靜滴第1天+順鉑25 mg/m2靜滴第1、2、3天。28天為1個周期，共4周期。在治療前1天開始口服地塞米松7.5 mg，每12 h口服1次，連服3天，預防水鈉潴留綜合征及過敏反應發(fā)生。PC方案：培美曲塞500 mg/m2靜滴第1天+順鉑25 mg/m2靜滴第1、2、3天。28天為1個周期，共4周期。培美曲塞給藥前1周開始給予葉酸片0.4 mg每日1次口服，至治療結束21天，每9周1次予維生素B12l mg肌注，給藥前1天、當天和第2天予地塞米松片7.5 mg口服，每日2次。所有化療患者給予5-HT3受體阻斷劑，防治胃腸反應；骨髓抑制，白細胞低于2.5×109/L，給予粒細胞集落刺激因子75 μg皮下注射。

治療組在化療同時，每天給予口服中藥序貫治療?；熤芷诘牡?周給予香砂六君子湯合旋覆代赭湯口服，第2～4周給予益氣固本抗癌方口服。香砂六君子湯合旋覆代赭湯(木香10 g，砂仁3 g，黨參12 g，生白術10 g，茯苓12 g，甘草6 g，陳皮10 g，姜半夏10 g，旋覆花10 g，代赭石10 g，紅棗6 g)。益氣固本抗癌方(黃芪30 g，白術、黨參、山慈菇、開金鎖、蜂房、干蟾各15 g，茯苓、女貞子、菟絲子、山藥、牡丹皮各12 g，甘草6 g)。每日1劑，水煎服，早晚各1次，28天為1個周期，共2個周期。

1.5 療效評定

1.5.1 臨床癥狀

采用《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》原發(fā)性肺癌癥狀分級量化表中的肺癌臨床癥狀分級計分法。無癥狀記0分，有輕度癥狀記1分，有中度癥狀記2分，有重度癥狀記3分，治療前及治療后根據(jù)癥狀情況分別記分。顯效：療效指數(shù)減少≥70%；有效：療效指數(shù)減少≥30%,<70%；無效：療效指數(shù)減少不足30%。療效指數(shù)計算公式采用尼莫地平法。

療效指數(shù)(%)=[(治療前總積分-治療后總積分)/治療前總積分]×100%。

1.5.2 近期療效

采用實體瘤的療效評價標準(RECIST)進行評價，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進展(PD)。以CR+PR+SD/總病例數(shù)計算臨床受益率。

1.5.3 免疫指標

治療后NK細胞、CD3、CD4、CD8、CD4/CD8中任意2項比治療前提高，且≥10%為顯效；有所提高，但<10%為有效；未達上述標準為無效。

1.5.4 全身狀態(tài)

通過ECOG評分變化評價治療方案對患者身體狀態(tài)的影響，化療期間每2個療程觀察1次，在治療前及治療后分別計分，4個療程后較治療前評分增加大于1分者為提高，評分減少大于1分者為降低，評分減少小于1分者為穩(wěn)定。

1.6 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。以P≤0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床證候改善情況比較

治療組臨床癥狀改善總有效率90%，對照組臨床癥狀改善總有效率60%，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=6.425，P=0.040<0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床癥狀改善情況比較

注：與對照組比較，*P<0.05。

2.2 兩組患者治療后療效評價情況比較

治療組臨床受益率90%，對照組臨床受益率60%，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=6.600，P=0.037<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療后臨床受益率情況比較

注：與對照組比較，*P<0.05。

2.3 兩組患者治療后免疫指標變化情況比較

治療組治療后免疫指標變化總有效率80%，對照組治療后免疫指標變化總有效率50%，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=7.071，P=0.029<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療后免疫指標變化情況比較

注：與對照組比較，*P<0.05。

2.4 兩組患者治療后全身狀態(tài)變化情況比較

治療組治療后全身狀態(tài)變化總有效率90%，對照組治療后全身狀態(tài)變化總有效率45%，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=11.897，P=0.003<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療后全身狀態(tài)變化情況比較

注：與對照組比較，*P<0.05。

3 討論

中醫(yī)對腫瘤的認識歷史悠久，肺癌歸屬于中醫(yī)“息賁”“肺積”等范疇[5]，中醫(yī)學認為肺癌的發(fā)病以“正氣虧虛”為基礎，正如《內(nèi)經(jīng)》云:“邪之所湊, 其氣必虛”，在此基礎上氣滯、血瘀、痰凝、毒聚日久形成肺癌。而邪毒蘊肺耗傷肺氣，晚期肺癌更是以正虛為主[6-7]。肺癌正氣虛弱主要涉及肺、脾、腎三臟，正如《理虛元鑒》云：“理虛有三本。肺脾腎是也?！惫史伟┑闹委熢谝浴罢w觀”和“辨證論治”為指導原則下，重視扶正以祛邪，重視提高免疫功能抵御惡性腫瘤的作用，在“扶正”的前提下，最大限度抑制或消滅癌細胞，正如《內(nèi)經(jīng)》云:“正氣存內(nèi)，邪不可干”，以“扶正抗癌”為主的治療方法已經(jīng)成為肺癌臨床的主流治療指導思想[8]。

化療期間易引起消化道反應，患者往往出現(xiàn)神疲乏力，納差嘔吐等癥狀[9]，辨證屬于中醫(yī)脾胃氣虛，故選用香砂六君子湯和旋覆代赭湯健脾理氣、顧護脾胃。香砂六君子湯來源于《古今名醫(yī)方論》卷一，功用益氣健脾、行氣化痰，主治脾胃氣虛，痰阻氣滯證。嘔吐痞悶，不思飲食，脘腹脹痛，消瘦倦怠，或氣虛腫滿。旋覆代赭湯來源于《傷寒論》，功用降逆化痰、益氣和胃,主治胃氣虛弱，痰濁內(nèi)阻,心下痞硬，噫氣不除，或反胃嘔逆，吐涎沫，舌淡苔白滑，脈弦而虛。目前二者廣泛用于減輕化療藥物引起的消化道反應。

化療間歇期，正氣漸復，邪氣猶存，治擬扶正祛邪，益氣扶正抗癌方中采用黃芪、白術、黨參、茯苓健脾以養(yǎng)后天，桑葚、熟地黃、山藥、牡丹皮補腎以補先天。而癌毒作為毒邪內(nèi)伏化生的一種強烈致癌物質(zhì)，被認為是腫瘤發(fā)生發(fā)展的核心因素, 與腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關[10-11]，也需給予清熱解毒之品加以清除。蜂房功效袪風攻毒、散腫止痛?！度杖A子本草》載：“治乳癰、蜂叮、惡瘡?！备审腹π[解毒、止痛?！侗静輩R言》云：“能化解一切瘀郁壅滯諸疾?！鄙酱裙焦π鍩峤舛?、消癰散結?！侗静菔斑z》載：“主癰腫瘡瘺，瘰疬結核等?！苯鹗w麥功效清熱解毒，排膿祛瘀?！侗静菔斑z》又云：“主癰疽惡瘡毒腫”。諸藥合用扶正以助祛邪，祛邪有助扶正，做到扶正與驅(qū)邪兼顧，驅(qū)邪不傷正，扶正不留邪。

益氣扶正法是中醫(yī)治療肺癌常用的方法之一，梁芳等[12]實驗表明益氣扶正可通過調(diào)節(jié)Thl和Th2等細胞因子的分泌，提高NK細胞的活性，以此來增強患者的免疫力。王寧等[13]通過實驗表明應用益氣健脾藥物能抑制EGF、VEGF表達, 減緩腫瘤生長。干蟾、蜂房等具有控制腫瘤細胞的增長和抗血管生成的作用[14-15]，具有毒副作用小、作用多靶點等特點。

本研究結果顯示，香砂六君子湯合旋覆代赭湯、益氣固本抗癌方序貫口服，配合化療可改善臨床癥狀、提高臨床受益率、增強患者免疫功能、提高患者全身狀態(tài)方面，治療組均優(yōu)于對照組。

綜上所述，化療的同時輔以中醫(yī)藥治療的中西醫(yī)結合療法可以有效地改善臨床癥狀、提高治療效果，增強患者免疫功能、改善患者全身狀態(tài)，有臨床推廣的意義。