晚期胃癌患者行紫杉醇聯(lián)合卡培他濱化療效果及血清內(nèi)皮抑素、VEGF變化研究

江承川，劉 莎，趙惠萍，李湘軍，楊 洲，唐三元

(湖南省第二人民醫(yī)院/湖南省腦科醫(yī)院腫瘤科，湖南長(zhǎng)沙 410007)

胃癌是全世界范圍內(nèi)常見的消化道惡性腫瘤之一，其發(fā)病率高居惡性腫瘤的第4位[1]。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)是胃癌高發(fā)地區(qū)，每年全球新增病例有42.0%發(fā)生在中國(guó)，其發(fā)病率呈逐年遞增趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅人們的健康和生命安全[2]。由于胃癌早期臨床癥狀不典型，大多數(shù)患者確診時(shí)已進(jìn)入中、晚期，貽誤了最佳手術(shù)治療時(shí)機(jī)。陳國(guó)寧等[3]研究表明，伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的晚期胃癌患者遠(yuǎn)期生存率較低，即使采取手術(shù)切除方式，其5年生存率遠(yuǎn)低于30.0%。目前，以采用化療為主的綜合治療手段，在一定程度上可延緩病情進(jìn)展，改善患者預(yù)后，延長(zhǎng)生存時(shí)間。近年來，有研究證實(shí)了紫杉醇聯(lián)合卡培他濱化療方案在胃癌晚期治療中的有效性[4]，為此廣大醫(yī)生進(jìn)行了一些有意義的臨床研究。本研究對(duì)胃癌晚期患者應(yīng)用紫杉醇聯(lián)合卡培他濱方案進(jìn)行化療，探討了其臨床療效，并進(jìn)一步觀察了血清癌胚抗原(CEA)、癌抗原72-4(CA72-4)、糖鏈抗原19-9(CA19-9)、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)等水平，旨在為晚期胃癌的治療及預(yù)后評(píng)價(jià)提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2014年4月至2016年4月本院收治的胃癌晚期患者90例作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對(duì)照組，每組45例。研究組患者中男27例，女18例；年齡45～75歲，平均(52.5±7.9)歲；腫瘤原發(fā)部位：賁門10例，胃竇22例，胃體13例；轉(zhuǎn)移部位：肺15例，肝13例，左鎖骨上淋巴結(jié)9例，骨6例；TNM腫瘤分期：ⅢB期21例，Ⅳ期24例；病理類型：低分化腺癌19例，中分化腺癌10例，印戒細(xì)胞癌5例，黏液性癌11例；化療次數(shù)：初次化療17例，既往接受化療28例。對(duì)照組患者中男24例，女21例；年齡47～74歲，平均(55.2±9.3)歲；腫瘤原發(fā)部位：賁門8例，胃竇25例，胃體12例；轉(zhuǎn)移部位：肺18例，肝10例，左鎖骨上淋巴結(jié)9例，骨8例；TNM腫瘤分期：ⅢB期25例，Ⅳ期20例；病理類型：低分化腺癌17例，中分化腺癌13例，印戒細(xì)胞癌6例，黏液性癌9例；化療次數(shù)：初次化療13例，既往接受化療32例。兩組患者性別、年齡、腫瘤原發(fā)部位、轉(zhuǎn)移部位、TNM腫瘤分期、病理類型、化療次數(shù)等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合胃癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)病理組織學(xué)證實(shí)[5]；(2)可測(cè)量病灶大于或等于1個(gè)；(3)卡氏功能狀態(tài)評(píng)分大于或等于60分，預(yù)生存期大于或等于3個(gè)月；(4)取得患者及家屬同意，并簽署本研究知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往應(yīng)用紫杉醇類藥物或近1個(gè)月內(nèi)接受化療；(2)嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者；(3)合并消化道出血、胃穿孔、梗阻性黃疸嚴(yán)重并發(fā)癥者；(4)伴顱內(nèi)轉(zhuǎn)移或第二原發(fā)腫瘤者；(5)具有其他化療禁忌證者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核并批準(zhǔn)。

1.2方法

1.2.1治療方法 兩組患者均給予保護(hù)胃黏膜、保肝、預(yù)防嘔吐等常規(guī)治療。對(duì)照組采用順鉑聯(lián)合卡培他濱化療：順鉑注射液(山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)20140310)80 mg/m2溶于0.9%NaCl溶液500 mL中，第1天靜脈滴注；卡培他濱片(上海羅氏制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)20140215)1 000 mg/m2，第1～14天口服，每天2次。研究組采用紫杉醇聯(lián)合卡培他濱化療：紫杉醇注射液(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)20140310)80 mg/m2，溶于0.9%Nacl溶液500 mL中，第1、8天靜脈滴注；卡培他濱片1 000 mg/m2，第1～14天口服，每天2次。治療3周為1個(gè)療程，總計(jì)治療4個(gè)療程。

1.2.2近期療效評(píng)價(jià) 參照實(shí)體瘤療效反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)判定近期療效[7]：(1)完全緩解(CR)為病灶完全消失并持續(xù)時(shí)間大于或等于4周；(2)部分緩解(PR)為最大病灶長(zhǎng)徑與直徑的乘積縮小大于或等于30.0%，并持續(xù)大于或等于4周，病灶周圍未發(fā)現(xiàn)無新病灶；(3)穩(wěn)定(SD)為最大病灶長(zhǎng)徑與直徑的乘積縮小大于或等于20.0%，病灶周圍未發(fā)現(xiàn)無新病灶；(4)疾病進(jìn)展(PD)為最大病灶長(zhǎng)徑與直徑的乘積增加大于或等于20.0%或原病灶周圍出現(xiàn)新病灶；總有效率(RR)=(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%，疾病控制率=(CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.3觀察指標(biāo) (1)采集兩組患者于治療前后清晨空腹肘靜脈血5 mL，應(yīng)用德國(guó)HERMLE公司Z206A臺(tái)式醫(yī)用離心機(jī)，3 000 r/min分離血漿(離心半徑5 cm)，靜析后取上層血清，置于-70 ℃冰箱內(nèi)待檢；采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)血清腫瘤標(biāo)記物——CEA、CA72-4、CA19-9水平；酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測(cè)內(nèi)皮抑素、VEGF水平；相關(guān)試劑盒均由上海江萊生物科技有限公司提供，試驗(yàn)操作參考試劑盒說明書進(jìn)行。(2)記錄兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，并參考WHO抗腫瘤藥物不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[6]，Ⅰ度表示輕度不良反應(yīng)；Ⅱ度表示中度不良反應(yīng)，患者可耐受；Ⅲ度表示中度不良反應(yīng)，患者難以耐受；Ⅳ度代表重度不良反應(yīng)，患者有生命危險(xiǎn)。(3)隨訪1年，比較兩組患者生存情況。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者近期臨床療效比較 研究組患者RR、疾病控制率均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者近期臨床療效比較[n(%)]

2.2兩組患者化療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較 兩組患者化療后CEA、CA72-4、CA19-9水平均明顯降低，且研究組患者化療后CEA、CA72-4、CA19-9水平均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者化療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.3兩組患者化療前后血清內(nèi)皮抑素、VEGF水平比較 兩組患者化療后VEGF水平明顯降低，內(nèi)皮抑素水平明顯升高，且研究組患者化療后VEGF水平明顯低于對(duì)照組，內(nèi)皮抑素水平明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者化療前后血清內(nèi)皮抑素、VEGF 水平比較

2.4兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者化療期間不良反應(yīng)有口腔炎、惡心嘔吐、白細(xì)胞減少、血紅蛋白降低、血小板減少、腹瀉、手足綜合征、水鈉潴留、周圍神經(jīng)毒性、脫發(fā)等；兩組患者各種不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較(n)

2.5兩組患者生存情況比較 研究組患者1年生存率[51.1%(23/45)]與對(duì)照組[40.0%(18/45)]比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.272,P=0.132)。見圖1。

圖1 兩組患者化療后1年生存曲線

3 討 論

由于世界各地區(qū)生活習(xí)慣和飲食結(jié)構(gòu)的差異，不同國(guó)家胃癌發(fā)病率具有一定差異性。我國(guó)為胃癌高發(fā)國(guó)家之一，臨床調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)胃癌發(fā)病率是世界平均水平2倍以上，其病死率位居各類腫瘤第2位[8]。

胃癌的發(fā)生與生活環(huán)境、癌前病變、幽門螺桿菌感染、遺傳易感性、不良飲食習(xí)慣等危險(xiǎn)因素密切相關(guān)[9]。臨床早期癥狀不明顯，檢出率較低，一旦確診往往進(jìn)入中、晚期。有研究表明，70.0%的胃癌患者確診時(shí)錯(cuò)過了最佳治療時(shí)機(jī)，且75.0%以上實(shí)施手術(shù)切除后患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)[10]。有研究證實(shí)，胃癌是對(duì)化療敏感性較高的惡性腫瘤，采用化療可減輕患者痛苦，改善其預(yù)后，延長(zhǎng)患者的中位生存期[11]。

目前，治療晚期胃癌以順鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶化療方案為主，但不良反應(yīng)較多，患者中位生存期僅為10個(gè)月左右，因此，尋找一種安全、有效治療藥物顯得尤為重要。20世紀(jì)70年代國(guó)外學(xué)者率先提出腫瘤的生長(zhǎng)與腫瘤血管的形成有關(guān)，并發(fā)現(xiàn)新生血管在腫瘤浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移中具有關(guān)鍵作用，這一觀點(diǎn)引起了臨床工作者的廣泛關(guān)注[12]。

紫杉醇屬紫杉烷類化合物，由紫杉類植物提取的新型抗癌藥物，能抑制新生血管形成，下調(diào)端粒酶活性，抑制微管解聚，降低促細(xì)胞分裂劑活化蛋白激酶活性，進(jìn)而發(fā)揮促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用；且能調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，增強(qiáng)白細(xì)胞介素-1、干擾素-α的釋放，提高機(jī)體抑制和殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。朱正綱[13]研究表明，紫杉醇在治療晚期胃癌中具有較高的抗腫瘤活性，紫杉醇單藥治療的有效率可達(dá)12.0%～25.0%。

卡培他濱為抗腫瘤活性的一線藥物，在低濃度時(shí)具有去甲基化作用，高濃度時(shí)具有細(xì)胞毒作用；通過磷酸化抑制腫瘤基因表達(dá)，延緩腫瘤細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞分化或凋亡，起到抗腫瘤功效。此外，卡培他濱還可提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性，有利于提高胃癌患者的化療效果[14]。

本研究近期療效顯示，觀察組患者RR(40.0%)明顯高于對(duì)照組(22.2%)，這一結(jié)果證實(shí)了紫杉醇聯(lián)合卡培他濱治療胃癌的療效。臨床一項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)結(jié)果顯示，紫杉醇聯(lián)合卡培他濱治療晚期胃癌伴腹膜轉(zhuǎn)移患者RR為45.8%[15]，與本研究結(jié)果一致。

有研究表明，腫瘤標(biāo)志物對(duì)腫瘤的診斷、治療、預(yù)后評(píng)價(jià)均具有重要的臨床價(jià)值[16]。胃癌的主要血清腫瘤標(biāo)記物有CEA、CA72-4、CA19-9等；吳葆華[17]研究表明，通過系統(tǒng)了解這些腫瘤標(biāo)記物水平，對(duì)臨床治療具有一定的指導(dǎo)作用，并可對(duì)患者預(yù)后進(jìn)行評(píng)價(jià)。為進(jìn)一步證實(shí)臨床效果，本研究對(duì)血清腫瘤標(biāo)記物水平進(jìn)行了檢測(cè)，結(jié)果顯示，兩組患者化療后CEA、CA72-4、CA19-9水平均明顯降低，且研究組降低程度均明顯低于對(duì)照組，推測(cè)可能是與抑制腫瘤血管的形成和增加腫瘤殺滅數(shù)量相關(guān)，也進(jìn)一步證實(shí)了紫杉醇聯(lián)合卡培他濱可有效抑制腫瘤細(xì)胞的活性。

內(nèi)皮抑素具有抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖、破壞腫瘤細(xì)胞周圍基質(zhì)屏障、延緩腫瘤新生血管形成、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡等作用。有研究表明，內(nèi)皮抑素可殺滅黑素瘤、肉瘤等原發(fā)性腫瘤[18]。

VEGF能與相應(yīng)受體結(jié)合，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移，增大血管通透性，有利于腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸，促進(jìn)腫瘤新生血管生成。臨床研究表明，VEGF水平在胃癌患者血清中呈高水平表達(dá)[19]。本研究結(jié)果顯示，研究組患者化療后血清內(nèi)皮抑素水平明顯高于對(duì)照組，VEGF水平明顯低于對(duì)照組，與紫杉醇促進(jìn)機(jī)體合成內(nèi)皮抑素、抑制腫瘤組織分泌VEGF、減少新生血管形成、降低腫瘤細(xì)胞有絲分裂、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用有關(guān)[20]。

本研究?jī)山M患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說明紫杉醇聯(lián)合卡培他濱治療方案并未未增加治療的風(fēng)險(xiǎn)。此外，隨訪1～12個(gè)月，研究組患者1年生存率[51.1%(23/45)]與對(duì)照組[40.0%(18/45)]比較，差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說明兩組患者化療后1年生存情況相當(dāng)。

4 結(jié) 論

紫杉醇聯(lián)合卡培他濱治療胃癌晚期患者具有一定的近期療效，能顯著降低血清腫瘤標(biāo)記物、VEGF水平，提高內(nèi)皮抑素水平，改善患者預(yù)后。但由于本研究樣本量相對(duì)較少，因此，其遠(yuǎn)期療效尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。