兒童顱骨缺損修復(fù)的研究進(jìn)展*

苗寧， 張春陽(yáng)

包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科(內(nèi)蒙古包頭 014040)

去骨瓣減壓手術(shù)是一種用來(lái)治療顱腦外傷、感染和其他難治性顱內(nèi)高壓的常規(guī)且有效的治療手段，隨著神經(jīng)外科手術(shù)的不斷進(jìn)步，患者在去骨瓣減壓后成活率增加，同時(shí)也導(dǎo)致了大量患者顱骨缺損。因此，目前比以往更加需要一種簡(jiǎn)單、安全、高效的方法來(lái)修復(fù)顱骨缺損區(qū)域。對(duì)于兒童這一特殊的群體來(lái)說，顱腦正處于生長(zhǎng)發(fā)育的關(guān)鍵階段，目前許多應(yīng)用于成人顱骨缺損修復(fù)的技術(shù)和材料無(wú)法應(yīng)用到兒童患者身上，進(jìn)一步說明了兒童顱骨缺損修復(fù)的復(fù)雜性?，F(xiàn)我們就國(guó)內(nèi)外兒童顱骨缺損修復(fù)的研究進(jìn)展作一綜述。

1 兒童顱骨缺損修復(fù)的必要性及修復(fù)年齡和時(shí)機(jī)的選擇

腦損傷是5歲以下兒童最常見的傷害之一，也是導(dǎo)致兒童殘疾和死亡的主要原因，其中男性患兒多于女性患兒。在各種損傷的原因中，最常見的是摔傷，其次是機(jī)動(dòng)車事故，此外，虐待和其他因素(體育運(yùn)動(dòng)、打架)也是兒童腦損傷的原因[1]。兒童腦損傷后，去骨瓣減壓是治療頑固性顱內(nèi)高壓的最后一種治療手段，同時(shí)也導(dǎo)致很多不同年齡段兒童顱骨遺留缺損，對(duì)于患兒小面積的顱骨缺損來(lái)說，一般采取保守治療的方式以期待達(dá)到自身愈合的目的。然而患兒大面積的顱骨缺損通常表現(xiàn)為醫(yī)生和家庭無(wú)法接受的美容缺陷，并對(duì)患兒產(chǎn)生以下方面的影響[2-4]：(1)顱骨缺損綜合征(skull defect syndrome)，最常見的表現(xiàn)是頭痛、頭暈、癲癇、精神異常等癥狀。(2)從病理生理及生化方面來(lái)說，大面積的顱骨缺損造成腦部的血流動(dòng)力學(xué)紊亂，進(jìn)而影響到腦氧代謝率和葡萄糖代謝率。(3)大面積的缺損，骨窗邊緣無(wú)法支撐皮瓣導(dǎo)致“皮瓣凹陷綜合征(syndrome of the sinking skin flap，SSSF)”，下沉的皮瓣將大氣壓力傳遞到腦組織，導(dǎo)致腦脊液循環(huán)動(dòng)力學(xué)紊亂以及腦組織的正常發(fā)育受限。(4)兒童年齡較小，活潑好動(dòng)，缺損區(qū)暴露的腦組織再次受損的風(fēng)險(xiǎn)增加，需要戴安全頭盔進(jìn)行防護(hù)。兒童時(shí)期顱腦正處于生長(zhǎng)發(fā)育的重要階段，顱骨的缺損對(duì)平衡顱骨和腦組織的發(fā)育十分不利，所以兒童更需要完整的顱骨來(lái)保證顱腦的正常生長(zhǎng)發(fā)育。

目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于兒童顱骨缺損是否實(shí)施修復(fù)手術(shù)和何時(shí)手術(shù)尚存在較大的爭(zhēng)議，對(duì)于兒童這一特殊的群體，要綜合考慮到兒童正處在生長(zhǎng)發(fā)育的關(guān)鍵階段和顱骨仍在發(fā)育變化。就目前兒童顱骨生長(zhǎng)發(fā)育方面來(lái)說，0～1歲是兒童顱腦生長(zhǎng)發(fā)育最關(guān)鍵的階段，其生長(zhǎng)的速度在人類的一生中是最快的，1～3歲時(shí)顱骨的生長(zhǎng)速度相比于出生后的第1年開始減慢，但生長(zhǎng)的速度仍然較快，待兒童處在3～4歲、4～5歲、5～6歲這幾個(gè)年齡段時(shí)顱骨的生長(zhǎng)速度已明顯減慢，其生長(zhǎng)指數(shù)開始逐漸接近于成年人[5]。因此，我們認(rèn)為在兒童顱骨生長(zhǎng)發(fā)育最快的階段(0～1歲)不適宜對(duì)患兒行顱骨缺損修復(fù)手術(shù)，這個(gè)年齡段患兒的硬腦膜尚未完全發(fā)育成熟，其成骨潛力往往能夠修復(fù)缺損區(qū)域。對(duì)于1～3歲的患兒來(lái)說，顱骨生長(zhǎng)速度開始放緩，硬腦膜的成骨潛力也開始逐漸喪失，可根據(jù)患兒的具體情況選擇是否實(shí)施修復(fù)手術(shù)。3歲以上的患兒顱骨的生長(zhǎng)指數(shù)開始逐漸接近于成年人，顱骨骨縫已經(jīng)閉合，可積極地行顱骨修復(fù)手術(shù)[5-6]。根據(jù)這種年齡段的劃分來(lái)決定兒童顱骨缺損是否實(shí)施手術(shù)的觀點(diǎn)主要是基于顱骨缺損修復(fù)手術(shù)后對(duì)兒童造成的不確定因素以及影響到目前為止并不明確，同時(shí)最大程度地避免了嚴(yán)重的以及無(wú)法預(yù)知的因素和影響，并且也考慮到了兒童顱骨缺損自身愈合的可能。

在選擇對(duì)患兒行顱骨缺損修復(fù)手術(shù)的基礎(chǔ)上，去骨瓣減壓后何時(shí)對(duì)患兒實(shí)施手術(shù)也是專家學(xué)者爭(zhēng)議的焦點(diǎn)。傳統(tǒng)的觀點(diǎn)是去骨瓣減壓術(shù)后3～6個(gè)月實(shí)施修復(fù)手術(shù)，這種主張的學(xué)者認(rèn)為第二次手術(shù)的實(shí)施往往是患者剛從第一次手術(shù)損傷中恢復(fù)，傷口愈合中斷，會(huì)導(dǎo)致患兒較高的并發(fā)癥發(fā)生率，并且兒童腦組織較成年人脆弱，兩次手術(shù)的時(shí)間應(yīng)該適當(dāng)?shù)难娱L(zhǎng)，給受損的腦組織和神經(jīng)足夠的恢復(fù)時(shí)間[7-8]。相反，許多的神經(jīng)外科醫(yī)生質(zhì)疑傳統(tǒng)顱骨缺損修復(fù)手術(shù)時(shí)機(jī)，而積極地尋找早期手術(shù)(0～3個(gè)月)的可能性。他們主要有以下方面的考慮[4，9-10]：(1)早期手術(shù)避免了患兒顱骨缺損區(qū)硬腦膜與其他組織的粘連，降低了術(shù)中操作的復(fù)雜性和失血量；(2)不需要長(zhǎng)時(shí)間戴安全頭盔來(lái)保護(hù)暴露的腦組織，減少住院時(shí)間，降低住院成本；(3)有助于較早糾正腦脊液循環(huán)、葡萄糖的代謝等內(nèi)環(huán)境的異常狀態(tài)，促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)的恢復(fù)。我們認(rèn)為顱骨缺損修復(fù)手術(shù)的目的在于恢復(fù)顱骨正常的結(jié)構(gòu)和功能，不論早期手術(shù)還是晚期手術(shù)都有其特定的優(yōu)缺點(diǎn)，但早晚期顱骨缺損修復(fù)手術(shù)是否會(huì)對(duì)患兒顱骨和腦組織的恢復(fù)造成影響以及其他潛在的影響，還需要進(jìn)行大量的研究論證。

2 修復(fù)材料的選擇及發(fā)展方向

理想的修復(fù)材料應(yīng)該是生物相容性好、無(wú)磁性、抗感染、低導(dǎo)熱、機(jī)械強(qiáng)度高、易塑形、生物相容性好等，但是目前沒有哪一種材料具備這些全部的優(yōu)點(diǎn)。當(dāng)前最常使用的材料包括自體材料(開顱時(shí)取出的骨瓣、分裂顱骨、肋骨等)和合成材料(鈦、塑料、陶瓷等)，每一種材料都有獨(dú)特的優(yōu)缺點(diǎn)[11]。

2.1 自體材料 兒童顱骨隨著年齡的增長(zhǎng)不斷變化的，材料的使用原則是要與快速生長(zhǎng)的顱骨相適應(yīng)，而合成材料在兒科患者中美容效果并不好，隨著顱骨的生長(zhǎng)需要更換植入材料，且可能會(huì)發(fā)生破損、擠出、感染的風(fēng)險(xiǎn)，因此對(duì)于患兒來(lái)說，自體骨才是首選的修復(fù)材料[12]。自體骨主要的優(yōu)勢(shì)在于[13-15]：(1)與顱骨的組織來(lái)源一致，生物相容性好，能夠與顱骨完美的整合到一起；(2)自體骨上含有存活的骨生成細(xì)胞(即骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞)，在促進(jìn)骨愈合和啟動(dòng)新骨生長(zhǎng)的方面非常重要，是優(yōu)于其他材料的最大優(yōu)點(diǎn)之一；(3)能夠血運(yùn)重建，自體骨瓣植入后骨窗周圍的血管逐漸向骨瓣生成，為骨瓣中的骨生成細(xì)胞提供氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，同時(shí)能夠誘導(dǎo)骨祖細(xì)胞的遷移分化，加速新骨的生成；(4)自體骨來(lái)源于患者自身，不會(huì)引入異物導(dǎo)致排斥反應(yīng)，并且具備足夠的強(qiáng)度。神經(jīng)外科醫(yī)生在骨瓣收集、儲(chǔ)存和放置的過程中盡量保證骨生成細(xì)胞存活，若骨生成細(xì)胞大量死亡形成死骨，僅僅可作為新骨形成的骨架，通過緩慢的“爬行替代(creeping substitution)”過程形成新骨[13]。同時(shí)，神經(jīng)外科醫(yī)生還要在植入的過程盡量擴(kuò)大骨瓣與骨窗的接觸面積以及與骨窗的穩(wěn)定接觸，從而促進(jìn)骨瓣的血運(yùn)重建和骨生成相關(guān)細(xì)胞的遷移[14]。

2.2 當(dāng)前材料的研究及發(fā)展方向 雖然顱骨缺損修復(fù)領(lǐng)域在不斷進(jìn)步，但是大面積顱骨缺損修復(fù)的方法仍然較為復(fù)雜，骨瓣回植后涉及到骨的血運(yùn)重建、骨傳導(dǎo)、骨誘導(dǎo)和新骨的生成，對(duì)于大面積的顱骨缺損來(lái)說，缺損區(qū)域的微環(huán)境不足以促進(jìn)新骨的生長(zhǎng)，所以關(guān)于生長(zhǎng)因子等增加成骨能力的新型佐劑的使用越來(lái)越廣泛。研究證實(shí)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-1、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1和其他生長(zhǎng)因子在誘導(dǎo)骨細(xì)胞并刺激修復(fù)顱骨缺損方面的作用，如胰島素樣生長(zhǎng)因子-1刺激骨細(xì)胞的復(fù)制和骨基質(zhì)的合成，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-1直接參與調(diào)節(jié)骨瓣愈合的細(xì)胞類型(軟骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞等)，這些因子保持著對(duì)骨細(xì)胞的刺激以保證骨的再生能力[14，16]。目前，實(shí)驗(yàn)室的研究進(jìn)展已經(jīng)從顱骨缺損修復(fù)的重點(diǎn)即骨傳導(dǎo)(骨生長(zhǎng)能力)轉(zhuǎn)移到骨誘導(dǎo)框架上，即利用患者體內(nèi)間充質(zhì)細(xì)胞的獲取、體外培養(yǎng)與人工合成的具有生物相容性的支架相結(jié)合回植到顱骨的缺損區(qū)域，從而誘導(dǎo)未分化的間充質(zhì)細(xì)胞分化為骨生成細(xì)胞達(dá)到修復(fù)缺損的目的[17]。常用的間充質(zhì)細(xì)胞包括多功能干細(xì)胞、骨髓干細(xì)胞和脂肪干細(xì)胞等，其中脂肪干細(xì)胞相比于多功能干細(xì)胞和骨髓干細(xì)胞具有來(lái)源豐富、易獲得、多向分化潛能等方面的優(yōu)勢(shì)，在骨組織工程中占據(jù)著非常重要的地位[18-19]。相信隨著對(duì)多功能干細(xì)胞、脂肪干細(xì)胞等研究的不斷深入，未來(lái)骨組織工程的發(fā)展將為臨床上患兒的顱骨缺損修復(fù)提供一種更加有效治療方法。

3 常見并發(fā)癥及防治

待患兒腦水腫消退、顱內(nèi)壓降低、病情平穩(wěn)后行顱骨缺損修復(fù)手術(shù)已被醫(yī)學(xué)界廣泛認(rèn)同，但是即使是現(xiàn)在神經(jīng)外科手術(shù)已經(jīng)取得了巨大的進(jìn)步，手術(shù)后的并發(fā)癥如：骨瓣吸收、感染、硬膜下積液等風(fēng)險(xiǎn)因素仍然存在[20]。由于兒童群體本身的特殊性以及骨瓣回植后整合的復(fù)雜生理過程，骨瓣的吸收則成為患兒缺損修復(fù)手術(shù)后重要的并發(fā)癥[21]，然而在已發(fā)表的文獻(xiàn)中，專家學(xué)者在其研究[14，22-24]中發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致骨瓣的吸收風(fēng)險(xiǎn)因素并不一致(表1)。原因可能是[13，16，25]：(1)患兒的年齡小，顱骨較薄且發(fā)育較快，骨瓣回植后顱骨的代謝超過骨瓣的代償能力易發(fā)生骨瓣的吸收；(2)患兒去骨瓣減壓后取出的骨瓣較長(zhǎng)時(shí)間的保存，導(dǎo)致骨瓣感染和失活，破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)促進(jìn)骨瓣溶解吸收；(3)顱骨缺損的面積較大，骨窗周圍的血管向骨瓣中心延伸所需要的時(shí)間長(zhǎng)，易造成骨瓣中心區(qū)域的失活，導(dǎo)致骨瓣的溶解吸收。因此，神經(jīng)外科醫(yī)生在制定特定修復(fù)方案之前應(yīng)該仔細(xì)評(píng)估患兒的身體情況以及相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素，術(shù)中嚴(yán)格遵守?zé)o菌操作流程，避免電動(dòng)工具大量使用以及無(wú)效腔的存在，盡量縮短手術(shù)操作時(shí)間并徹底止血，對(duì)于這些可能導(dǎo)致患兒手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生的因素應(yīng)該密切關(guān)注并時(shí)刻保持警惕。

表1 患兒顱骨缺損修復(fù)后骨瓣吸收率及風(fēng)險(xiǎn)因素

4 展望

顱骨缺損修復(fù)的未來(lái)將側(cè)重于生物相容性材料的開發(fā)，能夠允許定制和塑造輪廓，對(duì)感染具有高度的抵抗力，并且具有抵御創(chuàng)傷和吸收的強(qiáng)度和耐用性。隨著計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)和制造技術(shù)的進(jìn)步以及對(duì)生長(zhǎng)因子和干細(xì)胞定植的研究，對(duì)于缺乏自體骨修復(fù)的兒童來(lái)講具有重要的意義。鑒于當(dāng)前材料使用相互矛盾的文獻(xiàn)報(bào)道及并發(fā)癥發(fā)生的相對(duì)程度，我們希望神經(jīng)外科醫(yī)生可以通過多因素評(píng)估、多學(xué)科共建提高患兒顱骨缺損修復(fù)手術(shù)的成功率，也期待更加具有說服力的研究結(jié)果出現(xiàn)。