鹽酸戊乙奎醚聯(lián)合CRRT對橫紋肌溶解所致急性腎損傷的療效*

陳莉, 譚紅保, 許軍英, 余紅, 劉賽球

1湖南省腦科醫(yī)院腎內(nèi)科(湖南長沙 410007)； 2長沙市第四醫(yī)院麻醉科(湖南長沙 410006)

橫紋肌溶解綜合征(rhabdomyolysis，RM) 是由于橫紋肌損傷引起細(xì)胞的溶解，其大量內(nèi)容物崩解后進(jìn)入外周血所造成的一組臨床綜合征[1]。RM 引起急性腎衰竭的發(fā)生率為4%～33%，以往的治療方式多以血液凈化聯(lián)合對癥支持治療，治療時間長，花費高，病情容易反復(fù)。鹽酸戊乙奎醚是我國自行研制的抗膽堿藥，它的特點是：量少、半衰期長、作用強、不良反應(yīng)少，因其上述優(yōu)點已被廣泛應(yīng)用于臨床[2]。研究顯示鹽酸戊乙奎醚預(yù)給藥，能夠防治急性腎損傷，其機制可能是通過抗炎和抗凋亡的作用[3-5]。然而目前的研究只是基于動物實驗，臨床研究還未有相關(guān)報道。因此，基于基礎(chǔ)臨床轉(zhuǎn)化的理念，以及以上研究與分析，我們將鹽酸戊乙奎醚運用于臨床，選擇常規(guī)劑量，治療RM所致急性腎損傷。為臨床治療RM所致急性腎損傷找到新的治療方法提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年8月至2018年8月期間在本院住院的由RM所導(dǎo)致的急性腎損傷患者50例，隨機分為鹽酸戊乙奎醚治療組(以下簡稱觀察組)和對照組。其中男28例，女22例，運動后例22例，中暑8例，藥物5例，病毒性腦炎5例，摔傷4例，其他6例。年齡(48±12)歲，發(fā)病前均無腎臟疾病、肌肉神經(jīng)系統(tǒng)疾病病史。本研究經(jīng)湖南省腦科醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，參試著均簽署知情同意書。

入選標(biāo)準(zhǔn):(1)不同程度的肌肉腫脹、肌無力、肌痛；(2)血清 CPK 峰值升高至正常值 5 倍以上或>1 000 U/L；(3)實驗室檢查有高磷、高鉀、低鈣、代謝性酸中毒；(4)高分解代謝；(5)以急性腎小管-間質(zhì)病變?yōu)橹鞯募毙阅I功能衰竭。

1.2 研究方法

1.2.1 分組 將患者隨機分為對照組和觀察組，其中對照組男13例女12例，年齡36～65歲，平均(47.7±11.9)歲，臨床分期：AKI 1期5例，AKI 2期8例，AKI 3期12例。觀察組男15例，女10例，年齡35～66例，平均(48.3±12.2)歲，臨床分期：AKI 1期4例，AKI 2期8例，AKI 3期13例，兩組患者在年齡、性別及病情嚴(yán)重程度上差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。對照組患者入院后予以每天行持續(xù)腎臟替代治療(CRRT)8 h+常規(guī)治療：(1)大量輸液。同時糾正電解質(zhì)紊亂。(2)堿化尿液。維持血pH值在 7.40～7.45 之間，尿pH值在 7～8 之間。(3)利尿：間斷速尿應(yīng)用，維持尿量1 mL/(kg·h)。(4)對癥支持治療：氨基酸、三磷酸腺苷營養(yǎng)支持，還原型谷胱甘肽抗氧化、護(hù)肝。觀察組，在CRRT+常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，加常規(guī)劑量鹽酸戊乙奎醚0.01 mg/kg,肌肉注射，1次/d。兩組患者入院后在股靜脈處或頸靜脈置入雙腔靜脈導(dǎo)管，建立靜脈通路。采用瑞典金寶公司生產(chǎn)的 Prisma 機進(jìn)行治療，予以連續(xù)性靜-靜脈血液透析濾過方式，濾器采用瑞典金寶公司生產(chǎn)的 M60 presetan 69 膜血濾器，面積0.6 m2。置換液采用南京軍區(qū)總醫(yī)院的配方，根據(jù)患者的電解質(zhì)結(jié)果調(diào)整配方，置換液采用前稀釋法輸入，置換液流量4～6 L/h，血流量180～250 mL/min；予以肝素抗凝，肝素首劑0.2～0.5 mg/kg，維持劑量2.5～8.0 mg/h，凝血功能異常者采用無肝素抗凝，每4 h 復(fù)查 1 次 APTT，根據(jù)結(jié)果調(diào)整肝素用量。

1.2.2 觀察指標(biāo) (1)每組取4份血樣，分別采集第1次給藥前1 h、治療24 h、48 h、5 d后，4℃ 4 000 r/min離心10 min，將血清分離后-80℃保存于微型管待測。分別測定生化指標(biāo)：肌紅蛋白(MB)、肌酸激酶(CK)、乳酸脫氫酶(LDH)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、血肌酐(Scr)及血清炎癥相關(guān)因子C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)。(2)血流動力學(xué)評估包括心率(HR)和平均動脈壓(MAP)：第1次給藥前1 h，治療24 h、48 h、5 d后。(3)患者平均住院時間，肌肉溶解復(fù)發(fā)率及患者轉(zhuǎn)歸情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者生化指標(biāo)比較 組內(nèi)比較，觀察組在治療24 h、48 h、5 d的生化指標(biāo)MB、CK、LDH、AST、ALT、Scr、BUN較治療前均明顯降低(P<0.05)。對照組在治療24 h、48 h、5 d的生化指標(biāo)MB、CK、LDH、AST、ALT、Scr、BUN較治療前均明顯降低(P<0.05)。組間比較，在治療24 h、48 h、5 d的時間點，觀察組各項生化指標(biāo)MB、CK、LDH、AST、ALT、Scr、BUN均較對照組明顯降低(P<0.05)。見表1。

2.2 兩組患者炎癥指標(biāo)比較 組內(nèi)比較，觀察組在治療24 h、48 h、5 d，炎癥指標(biāo)CRP、IL-6均較治療前明顯降低(P<0.05)。對照組在治療24 h、48 h、5 d的炎癥指標(biāo)CRP、IL-6均較治療前明顯降低(P<0.05)。組間比較，觀察組炎癥指標(biāo)CRP、IL-6均較對照組降低明顯(P<0.05)。見表2。

指標(biāo)治療前治療24 h觀察組對照組觀察組對照組MB(ng/mL)>2 000>2 0002 455±601.2?△3 759±853.2△CK(U/L)16 065±2 361.215 938±2 286.77 173±1 059.5?△9 782±1 236.9△LDH(U/L)7 894±1121.37 964±1132.4735±103.4?△1 053±146.7△ AST(U/L)440±85.6432±84.5307±71.4?△351±81.3△ALT(U/L)435±79.5441±81.7209±51.6?△263±53.2△Scr(μmol/L)361±61.5358±59.3141±22.3?△197±21.2△BUN(mmol/L)26.9±3.3 25.3±3.1 12.8±1.9?△ 17.2±2.4△ 指標(biāo)治療48 h治療5 d觀察組對照組觀察組對照組MB(ng/mL)1 179±256.3?△2 643±589.6△132±32.7?△330±89.6△CK(U/L)2 400±412.2?△5 672±976.5△191±40.6?△480±96.3△LDH(U/L)385±79.4?△583±98.7△206±52.4?△266±51.2△AST(U/L)202±32.5?△278±75.3△82±10.3?△159±43.6△ALT(U/L)113±21.6?△159±40.2△35±4.56?△98±11.2△Scr(μmol/L)101±8.5?△145±12.2△79±7.4?△92±11.1△BUN(mmol/L)8.7±1.5?△13.5±2.0△ 7.2±1.6?△ 9.7±1.7△

△與同組治療前比較P<0.05；*與對照組同時點比較P<0.05

2.3 兩組患者HR和MAP比較 組內(nèi)比較，觀察組在治療24 h、48 h、5 d的HR和MAP較治療前明顯降低(P<0.05)。對照組在治療24 h、48 h、5 d的HR和MAP均較治療前明顯降低(P<0.05)。組間比較，觀察組HR均較對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；觀察組的MAP較對照組明顯降低(P<0.05)。見表3。

2.4 觀察組與對照組住院時間、復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)歸情況比較 觀察組患者住院時間(8±3)d，較對照組(15±6)d明顯減少(P<0.05)；兩組患者肌肉溶解復(fù)發(fā)率比較，觀察組為0例，發(fā)生率為0，對照組為4例，發(fā)生率為16%；兩組患者轉(zhuǎn)歸情況比較，觀察組死亡1例，病死率為4%，對照組3例死亡，病死率12%，觀察組病死率較對照組明顯下降(P<0.05)。

指標(biāo)治療前治療24 h觀察組對照組觀察組對照組CRP(mg/L)8.80±1.618.70±1.536.10±1.22?△8.30±1.43IL-6(pg/mL)5.93±1.215.86±1.183.31±0.98?△5.35±1.02指標(biāo)治療48 h治療5 d觀察組對照組觀察組對照組CRP(mg/L)4.20±0.85?△6.90±1.12△2.80±0.96?△5.80±1.02△IL-6(pg/mL)2.98±0.84?△4.36±0.99△1.86±0.36?△4.12±0.97△

△與同組治療前比較P<0.05；*與對照組同時點比較P<0.05

指標(biāo)治療前治療24 h觀察組對照組觀察組對照組HR(次/min)88.1±9.387.2±8.076.5±7.6△76.6±8.1△MAP(mmHg)88.6±6.589.7±6.675.5±5.4?△80.9±6.3△指標(biāo)治療48 h治療5 d觀察組對照組觀察組對照組HR(次/min)75.2±6.4△76.3±7.9△76.7±7.9△75.8±6.5△MAP(mmHg)76.1±5.6?△81.3±8.5△76.3±7.4?△81.9±7.6△

△與同組治療前比較比較P<0.05；*與對照組同時點比較P<0.05

3 討論

隨著人民生活方式的改變，以及對健康、運動需求的增加，橫紋肌溶解所致的急性腎損傷發(fā)病率增加[6]。國內(nèi)外研究顯示，此類急性腎損傷病死率可達(dá)25%[7-8]。RM導(dǎo)致急性腎損傷的發(fā)生機制，可能和肌紅蛋白管型、肌紅蛋白毒性作用、炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡等因素有關(guān)[9-10]。已有的文獻(xiàn)證明，鹽酸戊乙奎醚具有神經(jīng)保護(hù)[11]、肺保護(hù)[12]、心保護(hù)[13]、腎保護(hù)[14]、腸道保護(hù)[15]、肝保護(hù)[16]的作用。我們將鹽酸戊乙奎醚運用于RM所致急性腎損傷，選擇劑常規(guī)量，治療RM所致急性腎損傷，為臨床治療RM所致急性腎損傷找到新的治療方法提供依據(jù)。

我們的研究結(jié)果顯示經(jīng)鹽酸戊乙奎醚干預(yù)治療后，RM所致急性腎損傷患者的治療效果明顯改善，觀察組與對照組比較，在治療24 h、48 h，5 d的時間點，觀察組各項生化指標(biāo)MB、CK、LDH、AST、ALT、Scr、BUN均較對照組降低明顯(P<0.05)；治療時間顯著縮短，觀察組患者住院時間(8±3)d，較對照組(15±6)d，明顯減少(P<0.05)；肌肉溶解反復(fù)情況顯著下降，觀察組為0例，發(fā)生率為0，對照組為4例，發(fā)生率為16%；病死率明顯減少，觀察組死亡1例，病死率為4%，對照組3例死亡，病死率12%。

CRRT是治療RM致急性腎損傷是最有效的方法。CRRT治療雖然可以清除肌紅蛋白等物質(zhì)，但是對由于炎癥因子的清除作用，并不理想。在RM所致腎損傷的發(fā)病機制中，炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激是一個重要的因素[17]。我們的研究結(jié)果顯示觀察組在治療24 h、48 h、5 d的時間點，炎癥指標(biāo)CRP、IL-6均較治療前明顯降低(P<0.05)；觀察組炎癥指標(biāo)CRP、IL-6均較對照組降低明顯，可見鹽酸戊乙奎醚的治療作用與其抗炎作用相關(guān)，具體作用機制及信號通路待進(jìn)一步研究。

我們的研究顯示鹽酸戊乙奎醚在常規(guī)治療劑量對患者心率無明顯影響，觀察組HR均較對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；鹽酸戊乙奎醚在常規(guī)治療劑量對血壓有一定影響，但均在正常范圍內(nèi)，觀察組MAP較治療組明顯降低(P<0.05)，在鹽酸戊乙奎醚干預(yù)RM所致急性腎損傷時，仍需監(jiān)測HR、血壓情況。

綜上所述，鹽酸戊乙奎醚聯(lián)合CRRT對RM所致急性腎損傷可明顯改善患者各項生化指標(biāo)及炎癥指標(biāo)，減少患者的住院時間、復(fù)發(fā)率及病死率，治療期間注意監(jiān)測血壓、HR。