母體血清25-羥維生素D3水平與妊娠期糖尿病發(fā)病的相關(guān)性

施丹丹 張若曦

妊娠期糖尿病(GDM)是在妊娠期發(fā)生或首次發(fā)現(xiàn)的糖代謝異常，為一種特殊的糖尿病類型，會給母嬰帶來一系列的不良結(jié)局[1]。GDM婦女在產(chǎn)后任何階段發(fā)生糖尿病的風(fēng)險均明顯高于正常孕婦[2]。因此，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療GDM顯得尤為重要。研究[3-4]結(jié)果表明，通過適當(dāng)?shù)娘嬍晨刂瓶深A(yù)防或減少GDM的發(fā)生，定期進(jìn)行產(chǎn)前檢查、適時干預(yù)可以減少疾病對母嬰的影響。但GDM的病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與胰島素抵抗或胰島素分泌和功能異常有關(guān)。最新研究[5-6]發(fā)現(xiàn)，部分2型糖尿病患者的維生素D水平低下，可能是因為維生素D缺乏影響胰島素敏感性，通過免疫學(xué)機(jī)制影響2型糖尿病的發(fā)病，其中25-羥維生素D3與總體胰島素分泌降低相關(guān)，可作為早期評估孕婦維生素D狀態(tài)的重要指標(biāo)。本研究以2015年1月—2017年6月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同仁醫(yī)院產(chǎn)科建立產(chǎn)前檢查檔案的4 478例孕婦為研究對象，檢測GDM孕婦與正常孕婦早期血清25-羥維生素D3水平，探討25-羥維生素D3水平與GDM發(fā)病的相關(guān)性，為早期篩查GDM高危孕婦與預(yù)防干預(yù)提供臨床依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。選擇2015年1月—2017年6月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同仁醫(yī)院產(chǎn)科建立產(chǎn)前檢查檔案的4 478例孕婦為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 孕10～15周；② 本地常住人口，且在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同仁醫(yī)院進(jìn)行產(chǎn)前檢查、分娩；③ 自然分娩，且為單胎；④ 本人或其家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 合并糖尿病、妊娠高血壓等嚴(yán)重并發(fā)癥或軀體疾病；② 合并其他嚴(yán)重內(nèi)科疾病；③ 妊娠過程中發(fā)生流產(chǎn)、死胎等；④ 患精神和心理疾病。根據(jù)孕婦妊娠早期空腹血糖(FBG)水平，以及妊娠24～28周 75 g口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)結(jié)果，分為GDM組(465例，占10.38%)和正常組(4 013名，占89.62%)。兩組間年齡、BMI、孕周、妊娠次數(shù)和新生兒體重的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)，見表1。

表1 兩組孕婦的一般資料和新生兒體重比較

1.2 檢測指標(biāo) 兩組孕婦均禁食8 h后采集肘靜脈血3 mL，使用美國貝克曼庫爾特公司(中國)UniCel DxC 600 Synchron型全自動生化分析儀測定總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、FBG水平；使用美國貝克曼庫爾特公司(中國)UniCel DxI 800全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀測定空腹胰島素(FINS)水平，并計算穩(wěn)態(tài)模型評估的胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IRI，即FBG×FINS/22.5)。采集兩組孕婦靜脈血3 mL，靜置后離心，收集上層血清樣本待檢，采用ELISA法(美國雷杜RT-6000酶標(biāo)儀)測定血清25-羥維生素D3水平，相關(guān)操作嚴(yán)格按照試劑盒(購自上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司)說明書進(jìn)行。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) 血清25-羥維生素D3<25 nmol/L為維生素D缺乏，25～75 nmol/L為維生素D相對不足，>75 nmol/L為維生素D充足。維生素D不足發(fā)生率=(維生素D相對不足患者+維生素D缺乏患者)/患者總數(shù)×100%[7]。根據(jù)孕婦OGTT結(jié)果，符合以下任意1項即可診斷為GDM：FBG≥5.1 mmol/L，餐后1 h血糖≥10.0 mmol/L，餐后2 h血糖≥8.5 mmol/L[8]。

2 結(jié) 果

2.1 維生素D分布情況比較 GDM組的平均25-羥維生素D3水平為(22.44±5.11) nmol/L，維生素D缺乏83例，維生素D相對不足97例，維生素D不足發(fā)生率為38.71%(180/465)；正常組的平均25-羥維生素D3水平為(42.33±7.24) nmol/L，維生素D缺乏220例，維生素D相對不足353例，維生素D不足發(fā)生率為14.28%(573/4 013)。GDM組的25-羥維生素D3水平顯著低于正常組(P<0.01)，維生素D不足發(fā)生率顯著高于正常組(P<0.01)。兩組孕婦維生素D不足的總發(fā)生率為16.82%(753/4 478)。

2.2 糖脂代謝指標(biāo)比較 GDM組的FBG、TG、LDL-C水平和HOMA-IRI均顯著高于正常組(P值均<0.01)，兩組間FINS、TC和HDL-C的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)。見表2。

表2 兩組孕婦糖脂代謝指標(biāo)比較

與正常組比較：①P<0.01

2.3 GDM發(fā)生相關(guān)因素的多元線性回歸分析 多元線性回歸分析結(jié)果顯示，25-羥維生素D3和TG水平均與孕婦GDM的發(fā)病相關(guān)(P值分別<0.01、0.05)，其中25-羥維生素D3水平是孕婦GDM發(fā)病的保護(hù)因素，而TG水平是孕婦GDM發(fā)病的危險因素；LDC-C、FBG水平和HOMA-IRI與孕婦GDM的發(fā)病均不相關(guān)(P值均>0.05)。見表3。

表3 GDM發(fā)生相關(guān)因素的多元線性回歸分析

2.4 妊娠早期血清25-羥維生素D3水平預(yù)測GDM發(fā)病的ROC曲線 妊娠早期血清25-羥維生素D3水平預(yù)測GDM發(fā)病的ROC曲線的AUC為0.845，以28.2 nmol/L為參考值，其診斷GDM的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為86.06%、83.60%、56.55%和95.90%。見圖1。

圖1 妊娠早期血清25-羥維生素D3水平預(yù)測GDM發(fā)病的ROC曲線

3 討 論

隨著生活水平的提高，GDM的發(fā)病率逐年上升，可導(dǎo)致母嬰發(fā)生嚴(yán)重的近期或遠(yuǎn)期并發(fā)癥，但其病因尚不明確。目前認(rèn)為維生素D水平與糖尿病的發(fā)生相關(guān)，但是否與GDM相關(guān)尚無定論。據(jù)美國糖尿病學(xué)會(ADA)最新指南[9]所示，美國GDM的發(fā)病率高達(dá)15%以上。本研究的4 478例孕婦中，GDM孕婦占10.38%，低于ADA指南的結(jié)果。

周劍利等[10]分析孕婦早孕期血清25-羥維生素D3、TC、TG、HDL-C和LDL-C水平在GDM發(fā)病中的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，GDM孕婦的血清25-羥維生素D3和HDL-C水平均顯著低于糖代謝未見異常的孕婦，而TG、TC和LDL-C水平均顯著高于糖代謝未見異常的孕婦；通過多元線性逐步回歸分析，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)GDM發(fā)病與25-羥維生素D3、TG、TC和HDL-C水平均有關(guān)，其中TC、TG水平是GDM發(fā)病的危險因素，25-羥維生素D3和HDL-C水平為GDM發(fā)病的保護(hù)因素。陳劍等[11]采用與周劍利等[10]相同的方法，也進(jìn)行了GDM孕婦血清25-羥維生素D和血脂水平變化的相關(guān)研究，結(jié)果顯示，GDM孕婦血清中的25-羥維生素D水平顯著低于正常孕婦，TG、TC水平顯著高于正常孕婦，而兩組間HDL-C、LDL-C的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。周海仙等[12]采用高劑量維生素D治療合并肥胖癥的GDM孕婦，結(jié)果顯示，治療后孕婦血清25-羥維生素D3和血鈣水平均顯著升高，同時維生素D不足和GDM發(fā)生率均顯著降低，最終改善了肥胖癥孕婦的妊娠結(jié)局。本研究結(jié)果顯示，GDM組的維生素D不足發(fā)生率顯著高于正常組，兩組孕婦維生素D不足的總發(fā)生率為16.82%(753/4 478)，GDM組的25-羥維生素D3水平顯著低于正常組，與以上研究結(jié)果基本一致。本研究結(jié)果顯示，GDM組的FBG、TG、LDL-C水平和HOMA-IRI均顯著高于正常組，提示上述指標(biāo)是孕婦發(fā)生GDM的相關(guān)因素；多元線性回歸分析結(jié)果亦提示，25-羥維生素D3、TG水平與孕婦GDM的發(fā)病相關(guān)，其中25-羥維生素D3水平是孕婦GDM發(fā)病的保護(hù)因素，而TG水平是孕婦GDM發(fā)病的危險因素。

維生素D為脂溶性維生素，可通過食物獲取，在紫外線照射下通過人體皮膚內(nèi)的7-脫氫膽固醇合成，并經(jīng)肝臟和腎臟的羥化作用形成系列代謝產(chǎn)物，可調(diào)節(jié)鈣、磷代謝，促進(jìn)骨骼鈣化，具有降低胰島素水平、抗炎和免疫調(diào)節(jié)的自身免疫特性，影響著人體免疫、血液和內(nèi)分泌系統(tǒng)[13-16]。徐進(jìn)芳等[17]研究了妊娠晚期GDM孕婦25-羥維生素D3水平與胰島素抵抗和骨代謝指標(biāo)的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)GDM患者25-羥維生素D3水平與HOMA-IRI、骨鈣素水平均呈負(fù)相關(guān)，認(rèn)為通過檢測25-羥維生素D3水平可以監(jiān)測GDM患者的病情和骨質(zhì)代謝的狀態(tài)。區(qū)苑清等[18]研究發(fā)現(xiàn)，血清25-羥維生素D3水平與糖耐量減低存在相關(guān)性，糖尿病發(fā)病前期表現(xiàn)為糖耐量減低，在此階段合理補(bǔ)充維生素D能有效預(yù)防GDM的發(fā)生。本研究發(fā)現(xiàn)，妊娠早期血清25-羥維生素D3水平預(yù)測GDM發(fā)病的ROC曲線的AUC為0.845，以28.2 nmol/L為參考值，其診斷GDM的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為86.06%、83.60%、56.55%和95.90%,表明25-羥維生素D3水平對早期篩查和預(yù)防干預(yù)臨床GDM高危孕婦具有較高的臨床診斷價值。

綜上所述，GDM發(fā)病率較高，GDM孕婦的25-羥維生素D3水平較低，25-羥維生素D3和TG水平與GDM的發(fā)病相關(guān)，臨床上可通過合理補(bǔ)充維生素D來預(yù)防和治療GDM。