755 nm皮秒激光儀平光透鏡與Focus蜂巢透鏡聯(lián)合應(yīng)用治療黃褐斑

平偉東，趙啟明，王昕，黃曉翔，李飛，王逸然

（1.浙江醫(yī)院 整形外科，浙江 杭州 310013；2.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 醫(yī)學(xué)工程處，浙江 溫州325015）

黃褐斑是常見于亞洲人群的面部色素沉著性疾病，常對(duì)稱分布，表現(xiàn)為淡褐色至深褐色的界限清楚的斑片，好發(fā)于面頰和額部[1]。目前尚不清楚黃褐斑具體的發(fā)病機(jī)制，有研究表明其存在一定的遺傳傾向，妊娠、口服激素類避孕藥、光暴露及精神因素等可誘發(fā)或加重黃褐斑[2]。治療方案有系統(tǒng)口服氨甲環(huán)酸片，外用氫醌、維A酸、壬二酸等有美白作用的制劑，化學(xué)剝脫及激光治療[3]。激光治療是目前常用的治療手段，主要有調(diào)Q激光、鉺激光、非剝脫性點(diǎn)陣激光等[4]，其中Q開關(guān)1 064 nm激光大光斑低能量治療應(yīng)用最廣泛，但仍存在起效慢、有效率低、復(fù)發(fā)率偏高、易出現(xiàn)炎癥后色素沉著或色素減退等問題[5]。作為全世界第一臺(tái)應(yīng)用于皮膚美容治療的皮秒激光設(shè)備，755 nm皮秒激光儀的問世為色素增加性皮膚病的治療提供了新的選擇。其脈寬為皮秒級(jí)，有5種脈寬模式：750、700、650、600、550皮秒，可以被靶組織精準(zhǔn)吸收從而產(chǎn)生強(qiáng)大的光機(jī)械效應(yīng)，同時(shí)對(duì)周圍組織的損傷更小，在紋身、太田痣、褐青色痣等治療方面表現(xiàn)出色[6-8]，但在黃褐斑的治療上卻少有報(bào)道。本研究聯(lián)合使用755 nm皮秒激光儀平光透鏡與Focus蜂巢透鏡對(duì)36例黃褐斑患者進(jìn)行治療，觀察其臨床療效、不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)情況。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 在浙江醫(yī)院門診就診的黃褐斑患者36例，均為女性，年齡29～63歲，平均（41.6±7.6）歲。根據(jù)Fitzpatrick皮膚分型，III型22 例（占61.1%），IV型12例（占33.3%），V型2例（占5.6%）。排除標(biāo)準(zhǔn)：1年內(nèi)接受過激光、強(qiáng)脈沖光或其他方法治療的；近期有嚴(yán)重日曬史；有維甲酸類或其他光敏性藥物應(yīng)用史；自身免疫性疾病、瘢痕體質(zhì)、妊娠或哺乳期患者。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方案 采用美國(guó)賽諾秀公司755 nm皮秒激光儀Picosure，其獨(dú)有衍射透鏡陣列，即Focus蜂巢透鏡。聯(lián)合應(yīng)用755 nm皮秒激光儀平光透鏡與Focus蜂巢透鏡治療，每4周治療1次，6次為1個(gè)療程。患者于治療前清潔面部皮膚，拍攝正面及左右側(cè)45°照片。先用平光透鏡對(duì)黃褐斑區(qū)域治療1遍，能量密度0.4 J/cm2，光斑直徑8 mm，頻率5 Hz，脈寬750 ps，隨后用Focus蜂巢透鏡以同樣參數(shù)再治療1遍，以皮膚微紅微熱為治療終點(diǎn)。術(shù)后予面膜及冰塊冷敷40 min，囑患者注意保濕防曬。療程結(jié)束后評(píng)估治療效果，并隨訪12周。

1.3 療效評(píng)價(jià)

1.3.1 黃褐斑面積及嚴(yán)重程度指數(shù)（melasma areaand severity index，MASI）評(píng)分：由2 名皮膚美容醫(yī)師對(duì)每例患者治療前、治療結(jié)束時(shí)及治療結(jié)束后12周的照片分別進(jìn)行MASI評(píng)分，見表1。MASI評(píng)分=前額[0.3A（D+H）]+右面頰[0.3A（D+H）]+左面頰[0.3A（D+H）]+下頜[0.1A（D+H）]，其中A為面積（%），D為顏色濃度，H為均一程度。MASI評(píng)分下降率（%）=（治療前MASI評(píng)分-治療后MASI評(píng)分）/治療前MASI評(píng)分×100%。基本治愈：MASI評(píng)分下降率≥80%；顯效：MASI評(píng)分下降率50%～79%；好轉(zhuǎn)：MASI評(píng)分下降率20%～49%；無效：MASI評(píng)分下降率＜20%。治療有效率=（基本治愈例數(shù)+顯效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.3.2 患者自我滿意度評(píng)價(jià)：在治療結(jié)束時(shí)及治療結(jié)束后12周，由患者對(duì)療效進(jìn)行滿意度評(píng)價(jià)，分為非常滿意、滿意、一般、不滿意4個(gè)等級(jí)。滿意率= （非常滿意例數(shù)+滿意例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

表1 MASI評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

1.3.3 不良反應(yīng)評(píng)價(jià)：記錄每位患者治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)，包括疼痛、紅斑、水皰、色素沉著、色素減退等情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 應(yīng)用SPSS22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用±s表示，多個(gè)時(shí)間點(diǎn)比較采用單因素重復(fù)測(cè)量方差分析，事后比較采用Bonferroni法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效與MASI評(píng)分 所有黃褐斑患者均完成了整個(gè)治療過程，面部色素斑都得到了改善，顏色變淺、面積變小，見表2。治療前、每次治療后及治療結(jié)束后12周MASI評(píng)分分別為（11.17±5.29）、 （10.86±5.07）、 （9.96±4.98）、 （8.98±4.69）、 （7.87±3.56）、 （6.28±3.32）、 （4.63±3.05）、 （5.11±3.23）分。治療6次后MASI評(píng)分下降率為（64±7）%，治療結(jié)束后12周為（61±6）%，見圖1。各時(shí)間點(diǎn)評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。其中治療6 次后、治療結(jié)束后12 周評(píng)分均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療結(jié)束后12周比治療6次后略有升高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）。由于納入患者中Fitzpatrick V型皮膚例數(shù)較少，僅2 例，故本研究只比較III型與IV型皮膚患者的MASI評(píng)分下降率。Fitzpatrick III型皮膚患者M(jìn)ASI評(píng)分下降率為（68±8）%，高于IV型患者的（56±6）%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。本研究發(fā)現(xiàn)，絕大多數(shù)患者治療3～4次就可以獲得比較好的臨床改善，隨著治療的深入，改善進(jìn)一步明顯，而且皮膚質(zhì)地相比治療前更細(xì)膩緊致，細(xì)紋和毛孔粗大得到改善。典型病例見圖2。隨訪12周，有3例患者出現(xiàn)色素斑略微加重，但仍較治療前有改善，可能與隨訪時(shí)間正值酷暑，防曬不夠嚴(yán)密有關(guān)。

表2 黃褐斑患者治療6次后與治療結(jié)束后12周臨床療效對(duì)比

圖1 治療前后黃褐斑面積及MASI評(píng)分

2.2 患者自我滿意度評(píng)價(jià) 由表3可見，治療6次后患者滿意度較治療結(jié)束后12周高，可能是個(gè)別患者色素斑略微反彈影響了滿意度，但總體而言，治療結(jié)束后12周患者滿意度仍較高，考慮與治療過程中出現(xiàn)的皮膚膚質(zhì)改善有一定關(guān)系，有助于維持高滿意度。

2.3 不良反應(yīng) 治療過程中大部分患者自覺輕微疼痛，術(shù)后治療區(qū)出現(xiàn)輕度紅斑，冷敷后可緩解，一般6～24 h內(nèi)自動(dòng)消退。未發(fā)生水皰、瘢痕、色素沉著及色素減退等不良反應(yīng)。

3 討論

黃褐斑是常見于面部的獲得性色素過度沉著性疾病，好發(fā)于中年女性，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，受多種因素影響。組織病理表現(xiàn)為以基底層、棘層為主的黑素顆粒增多，部分伴真皮黑素顆粒增加，黑素細(xì)胞數(shù)量并無增加，但表皮層黑素細(xì)胞體積增大，樹突增多。真皮淺層以淋巴細(xì)胞為主的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，可見輕到中度的毛細(xì)血管擴(kuò)張[9-10]。目前治療方法雖多，仍存在有效率低、易復(fù)發(fā)的問題，亟需一種新的臨床解決方案。

755 nm皮秒激光儀于2012年通過美國(guó)FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于紋身的治療，后又陸續(xù)應(yīng)用于色素性疾病和痤瘡瘢痕的治療[11-12]。其脈寬極短，在550～750皮秒，基于選擇性光熱作用理論，皮秒脈沖在與靶組織作用時(shí)快速產(chǎn)熱，導(dǎo)致熱壓力上升迅速，最終產(chǎn)生明顯的光機(jī)械效應(yīng)。相比于納秒級(jí)Q-開關(guān)激光，皮秒激光通過機(jī)械沖擊力充分粉碎靶組織以形成極細(xì)微顆粒，更易被巨噬細(xì)胞吞噬而清除[13]，同時(shí)對(duì)周圍組織的熱損傷極小，降低了不良反應(yīng)的產(chǎn)生。

圖2 典型黃褐斑患者治療前后照片對(duì)比

表3 患者治療后自我滿意度評(píng)價(jià)

755nm皮秒激光儀獨(dú)有衍射透鏡陣列（Diffractive lens Array，DLA）手具，即Focus蜂巢透鏡，由數(shù)百個(gè)緊密排列、間距500 μm的六邊形衍射透鏡組成。Focus蜂巢透鏡對(duì)光束進(jìn)行重新聚焦分布，改變了激光束的強(qiáng)度，形成中心高能量周圍低能量的布局。每個(gè)衍射透鏡中心高能量區(qū)的能量密度約為標(biāo)準(zhǔn)光束的20倍，其占據(jù)總能量的70%左右，而作用面積卻不到10%。通過Focus蜂巢透鏡形成的高能激光束被表皮內(nèi)的黑素吸收，生成初始自由電子，通過與周圍分子碰撞吸收激光能量，當(dāng)其能量超過離子化黑素分子所需的能量時(shí)即產(chǎn)生下一個(gè)自由電子，如此反復(fù)進(jìn)行，直至在表皮內(nèi)形成熱等離子球，等離子球迅速加熱周圍組織使溫度迅速提高，在熱膨脹作用下導(dǎo)致表皮內(nèi)留下含有細(xì)胞碎片的空泡。這個(gè)過程稱為激光誘導(dǎo)的光學(xué)爆破（laser induced optical breakdown，LIOB）[14]。黑色素染色提示，表皮內(nèi)含黑色素細(xì)胞有聚焦損傷。同時(shí)，在LIOB形成中產(chǎn)生的壓力波可能因此改變細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑，改變細(xì)胞膜通透性從而釋放細(xì)胞因子，促進(jìn)真皮發(fā)生重塑改變，導(dǎo)致新生膠原及彈性纖維形成[15]。

對(duì)于黃褐斑，抑制黑素細(xì)胞的活性，減少黑素的產(chǎn)生，抑制其轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)黑素的降解清除是治療的總體思路，目的是使過度的色素沉著降至正常水平。我們?cè)诒狙芯恐袆?chuàng)造性地選擇聯(lián)合應(yīng)用平光透鏡和Focus蜂巢透鏡治療黃褐斑，獲得了良好的臨床效果。研究結(jié)果表明，經(jīng)過6次治療，平均MASI評(píng)分較治療前顯著降低，下降率為（64±7）%。這種聯(lián)合治療的優(yōu)勢(shì)在于，平光透鏡保證了治療光斑的全覆蓋，由于皮秒激光有更強(qiáng)的機(jī)械效應(yīng)，可以使目標(biāo)黑素顆粒通過壓力波作用形成細(xì)微顆粒，更易于降解清除，同時(shí)皮秒脈寬對(duì)周圍組織的熱損傷又極少；Focus蜂巢透鏡光束類似點(diǎn)陣排列，在高能量區(qū)強(qiáng)化局部治療的同時(shí)又盡可能地避免了術(shù)后不良反應(yīng)的出現(xiàn)。臨床結(jié)果及隨訪并未發(fā)生炎癥后色素沉著及其他不良反應(yīng)，表明此種治療方法是有效而安全的。其中，F(xiàn)itzpatrick III型皮膚患者療效較IV型患者更好，可能是由于III型患者表皮正常黑素含量相對(duì)較少，對(duì)激光的競(jìng)爭(zhēng)性吸收少，故治療效率更高。相比于臨床上常用的1 064 nm納秒級(jí)Q-開關(guān)激光，755 nm皮秒激光對(duì)黑素的吸收更高，而且氧合血紅蛋白的競(jìng)爭(zhēng)性吸收更少，所以其選擇性更好[16]。CHOI等[17]使用1 064 nm納秒級(jí)Q-開關(guān)激光治療黃褐斑，發(fā)現(xiàn)平均需要10次左右才能獲得滿意的療效，并且易發(fā)生點(diǎn)狀色素減退及反彈性炎癥后色素沉著的不良反應(yīng)。而從我們的臨床結(jié)果來看，絕大多數(shù)患者治療3～4 次即可獲得比較好的臨床效果，治療6次效果更加顯著，也證實(shí)了755 nm皮秒激光的清除率更快更高，同時(shí)所有患者均未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。而且，絕大多數(shù)患者在治療后皮膚質(zhì)地有較明顯的改善，整體膚質(zhì)更細(xì)膩緊致，與Foucs蜂巢透鏡獨(dú)有的生物學(xué)效應(yīng)密切相關(guān)。

HOFBAUER等[18]應(yīng)用1 064 nm納秒級(jí)Q-開關(guān)激光治療黃褐斑，在治療結(jié)束后3個(gè)月隨訪發(fā)現(xiàn)81%的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，平均MASI評(píng)分和治療前相同甚至更差。我們的臨床研究表明，隨訪12周后，平均MASI評(píng)分僅比治療6次后略微升高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明并未見明顯復(fù)發(fā)。其原因可能為：皮秒激光的機(jī)械壓力波可能會(huì)引起表皮內(nèi)黑素細(xì)胞顯微結(jié)構(gòu)的變化，繼而抑制黑素細(xì)胞的活性，減少了黑素的合成；這種機(jī)械壓力作用以及表皮內(nèi)空泡的形成也會(huì)對(duì)黑素轉(zhuǎn)運(yùn)的路徑造成一定的破壞；再加之755 nm皮秒激光對(duì)黑素的有效清除，總體效應(yīng)使得效果在治療結(jié)束后仍能持續(xù)一段時(shí)間。但其具體的作用機(jī)制仍有待進(jìn)一步明確，后期也需要更長(zhǎng)時(shí)間的遠(yuǎn)期隨訪。

綜上所述，755 nm皮秒激光儀平光透鏡與Focus 蜂巢透鏡聯(lián)合應(yīng)用治療黃褐斑效果確切，起效快，安全性高，復(fù)發(fā)率低，患者滿意度高。