間變淋巴瘤激酶陽性肺腺癌臨床及CT影像特征

蘇 寧，李 磊，金 韻，方偉軍，張賢蘭，謝亞琳，黃智昊，岑文昌

廣州市胸科醫(yī)院1腫瘤科，2放射科，廣東 廣州 510095

肺癌已成為全球范圍內(nèi)發(fā)病及死亡人數(shù)最高的惡性腫瘤，肺腺癌約占肺癌的50%[1-2]。間變淋巴瘤激酶（ALK）基因作為一種新的肺腺癌驅(qū)動基因，其生物學(xué)機(jī)制及靶向藥物的研究取得了極為矚目的進(jìn)展[3-4]。ALK陽性肺腺癌作為一種獨(dú)特的肺癌分子亞型，對其進(jìn)行ALK基因檢測前評估，有助于為臨床提供參考。EML4-ALK融合基因的嵌合產(chǎn)物通過ALK持續(xù)過表達(dá)，激活下游PI3K/AKT、MAPK等信號通路，通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、增殖、凋亡等而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移，在肺腺癌中發(fā)揮驅(qū)動基因作用[5]。ALK陽性肺癌占非小細(xì)胞肺癌的2%～7%，此類肺癌亞群使用ALK酪氨酸激酶抑制劑如克唑替尼、阿來替尼等具有明顯的獲益[6-7]。影像學(xué)檢查通過圖像數(shù)據(jù)與臨床、病理、分子數(shù)據(jù)等相結(jié)合，有助于輔助診斷、判斷預(yù)后，具有較強(qiáng)的潛在應(yīng)用價值[8-9]。研究發(fā)現(xiàn)通過胸部CT影像特征能夠很好的將肺腺癌區(qū)分為原位腺癌、微浸潤腺癌和浸潤性腺癌[10]。故分析肺腺癌臨床特征、影像特征及分子的關(guān)系有一定臨床意義。

既往研究對ALK陽性肺腺癌的CT影像特征進(jìn)行了描述性分析，但大部分研究未對研究對象進(jìn)行匹配，本研究擬首先對ALK陽性及ALK陰性肺腺癌患者進(jìn)行匹配，比較其臨床及CT影像特征，對無創(chuàng)性成像技術(shù)鑒別ALK陽性分子表型肺腺癌，指導(dǎo)臨床實(shí)踐具有重要參考價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2016年6月～2018年6月廣州市胸科醫(yī)院病理診斷明確的217例肺腺癌患者臨床資料，所有患者的病理組織均ALK基因檢測，年齡為58.68±12.89歲；男性151例，女性66例；吸煙者109例，非吸煙者108例；ALK陽性患者28例，ALK陰性患者189例。根據(jù)性別和吸煙史1：1匹配出28例ALK陰性患者作為對照組進(jìn)行分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)組織病理診斷為原發(fā)性肺腺癌；具備滿足EGFR、ALK、ROS1驅(qū)動基因的病理組織；接受治療前完成胸部增強(qiáng)CT檢查；臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并急性肺部活動性感染病變；因各種原因無法接受胸部增強(qiáng)CT檢查。臨床資料及信息采集獲得廣州市胸科醫(yī)院倫理委員會審核通過。

1.2 檢查方法

ALK基因使用患者病理組織經(jīng)QT-PCR法經(jīng)人類EGFR/ALK/ROS1基因突變聯(lián)合檢測試劑盒（廈門艾德，ADx-EAR01）檢測。檢測前病理組織均經(jīng)常規(guī)病理評估，癌組織量足以進(jìn)行基因檢測。檢測位點(diǎn)包括：EML4 exon 13；ALK exon 20，EML4 exon 6 ins 33；ALK exon 20，EML4 exon 20；ALK exon 20。詳細(xì)操作流程見說明書。所有患者基線時均經(jīng)胸部增強(qiáng)CT檢查，患者取仰臥位，層厚為5 mm，CT影像資料均存儲于醫(yī)院PACS系統(tǒng)中。CT影像特征（表1）由本院1位影像專家和2位胸部腫瘤專家共同評估。

表1 肺腺癌胸部CT影像特征

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS24.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，數(shù)據(jù)匹配根據(jù)性別及吸煙史進(jìn)行1：1匹配；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料相關(guān)性分析采用χ2檢驗(yàn)或Fisher's精確概率法；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肺腺癌驅(qū)動基因狀態(tài)

217例肺腺癌患者中，ALK陽性患者28例，占12.9%；EGFR陽性、ROS1陽性及驅(qū)動基因陰性患者分別為92、3、94例，分別占42.4%、1.4%和43.3%（圖1）。

圖1 肺腺癌驅(qū)動基因狀態(tài)分布

2.2 肺腺癌ALK基因與臨床特征的關(guān)系

數(shù)據(jù)匹配前分析證實(shí)ALK陽性肺腺癌患者中女性及非吸煙者所占比例高于ALK陰性患者（46.4%vs28.0%，χ2=3.859，P=0.048；67.9%vs47.6%，χ2=3.995，P=0.046）；數(shù)據(jù)匹配后ALK基因陽性患者年齡較陰性患者更低（47.93±13.68歲vs59.75±13.27歲，t=3.281，P=0.002），而ALK陽性患者與ALK陰性患者間的腫瘤分期分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.804，P=0.406，表2）。

表2 不同肺腺癌ALK基因狀態(tài)基線特征的關(guān)系

2.3 肺腺癌ALK基因與CT影像特征的關(guān)系

比較ALK陽性和ALK陰性胸部CT影像特征發(fā)現(xiàn)ALK陽性肺腺癌患者出現(xiàn)血管侵犯和壞死的比例更高（39.3%vs14.3%，χ2=4.462，P=0.035）和（32.1%vs3.6%，χ2=7.791，P=0.005）；而兩組患者間腫瘤位置、腫瘤大小、毛玻璃樣改變、分葉征、毛刺征、同一肺葉結(jié)節(jié)、非同一肺葉結(jié)節(jié)、阻塞性改變、胸膜牽拉征、支氣管充氣征、透亮征、淋巴結(jié)腫大、胸腔心包積液差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表3）。伴有血管侵犯及壞死的ALK陽性肺腺癌胸部CT影像見圖2。

3 討論

本研究顯示在217例的單純肺腺癌人群中，ALK陽性率高達(dá)12.9%；28例ALK陽性肺腺癌患者中女性、非吸煙患者比例較高，且年齡較輕。而既往研究證實(shí)ALK陽性肺腺癌患者具體獨(dú)特的臨床特征：ALK陽性患者通常發(fā)生于年輕、輕度吸煙/不吸煙患者[11]，在輕度吸煙/不吸煙肺癌患者中，ALK陽性的發(fā)生率在8%～22%之間[11-12]。組織學(xué)類型上，ALK陽性幾乎都是腺癌并且傾向于伴有印戒形態(tài)的改變[6]。一項(xiàng)多中心的臨床研究提示年輕、女性、不吸煙或輕度吸煙肺腺癌患者ALK陽性表達(dá)率高[13]。國內(nèi)多項(xiàng)納入非小細(xì)胞肺癌的ALK基因臨床特征分析發(fā)現(xiàn)其多見于女性、非吸煙、腺癌患者[14-15]。本研究與上述研究的結(jié)論一致，確認(rèn)了ALK陽性肺腺癌患者的臨床特征。

表3 ALK基因陽性及陰性肺腺癌胸部CT影像特征的比較[n=28，n（%）]

圖2 ALK陽性肺腺癌胸部CT典型影像

關(guān)于肺癌中ALK基因狀態(tài)與CT影像特征的關(guān)系研究結(jié)論不一。一項(xiàng)評估可手術(shù)ALK陽性肺癌患者CT影像特征的研究發(fā)現(xiàn)其更多見實(shí)性結(jié)節(jié)和更廣泛的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[16]。有研究報(bào)道的晚期ALK陽性肺癌患者CT影像特征提示其常見特征包括實(shí)性占位及更大、更廣泛的縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[17]，中央型占位、胸膜侵犯及大量胸腔積液[18]，較少毛玻璃樣改變的小體積實(shí)性腫物及多發(fā)淋巴結(jié)腫大[19]。上述研究的結(jié)論的差異可能存在以下方面：研究的對照不一、大部分研究未做匹配、ALK陽性人群數(shù)量偏少導(dǎo)致樣本量小等。為減少相關(guān)混雜因素的影響，尤其是吸煙狀態(tài)、性別因不同生活背景而對胸部影像表現(xiàn)的影響，本研究在選擇ALK陰性患者對照時進(jìn)行了匹配，可能會提高對比結(jié)果的可靠性；另外，考慮到肺腺癌與肺鱗癌等其他非小細(xì)胞肺癌的影像學(xué)差異，本研究將研究人群僅限于肺腺癌，篩選的胸部CT影像特征可能更具代表性。匹配后對比發(fā)現(xiàn)，在性別、吸煙史及分期分布一致的背景下，在ALK陽性肺腺癌患者中出現(xiàn)血管侵犯和壞死的比例高于對照組，表明ALK陽性肺腺癌可能具有浸潤周圍支氣管血管的趨勢。而無毛玻璃樣改變（92.9%）、淋巴結(jié)多發(fā)轉(zhuǎn)移N2+N3（89.3%）、胸腔心包積液（64.3%）在ALK陽性肺腺癌胸部CT中出現(xiàn)的比例較高，與既往研究的結(jié)果類似?？偨Y(jié)本研究及上述研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)ALK陽性肺腺癌呈現(xiàn)高侵襲的狀態(tài)，較容易發(fā)生血管、漿膜腔侵犯及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而缺少毛玻璃樣改變也支持這一生物學(xué)行為。而臨床研究中發(fā)現(xiàn)ALK陽性患者基線及治療后腦轉(zhuǎn)移發(fā)生的比例也符合上述影像特征[20-21]。臨床實(shí)踐中我們發(fā)現(xiàn)多數(shù)ALK陽性肺腺癌患者在初診時因其高侵襲特征，腫瘤負(fù)荷及癥狀均較重，早期對此類分子亞型人群進(jìn)行臨床篩選，具有重要的臨床價值。

本研究為一項(xiàng)小樣本的單中心回顧性研究，雖然進(jìn)行了數(shù)據(jù)匹配，其結(jié)論的可靠性仍有欠缺。但本研究及結(jié)合既往的研究共同證實(shí)ALK陽性肺腺癌具有年輕、女性、非吸煙的臨床特征，而一旦無創(chuàng)性的胸部CT檢查中發(fā)現(xiàn)伴有血管、漿膜腔侵犯、縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等高侵襲性特征，則需尤其注意ALK陽性的可能，這對于臨床實(shí)踐中初步判斷ALK陽性肺腺癌人群具有一定參考價值。