醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)小鼠品系命名的應(yīng)用

王謙 張曉娟

小鼠（mouse）因與人類間存在大量的同源基因，一直作為人類在疾病研究時(shí)最理想、最常用的重要模型動(dòng)物[1]，是廣泛應(yīng)用于生命科學(xué)、神經(jīng)科學(xué)、生理心理學(xué)和神經(jīng)精神藥物學(xué)等研究領(lǐng)域的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物之一，是醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域重要的優(yōu)勢(shì)資源，也是目前應(yīng)用最廣泛，研究最詳盡的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，并成功地培養(yǎng)出很多品系。小鼠的品種和品系很多，是實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中培育品系最多的動(dòng)物。如以腫瘤研究需要培育的品系，為研究各種人類疾病需要培育的品系，為供藥物和代謝等研究需要培育的品系，為不同研究領(lǐng)域所培育的品系等等。隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)進(jìn)步，特別是基因工程技術(shù)的發(fā)展，對(duì)實(shí)驗(yàn)小鼠的品系資源也提出了更高的標(biāo)準(zhǔn)和要求，需要與研究方向、應(yīng)用結(jié)果等對(duì)接，需要提供更加具有靶向作用的高質(zhì)量的實(shí)驗(yàn)品系，需要實(shí)施精準(zhǔn)高效的質(zhì)量管理和控制，以期為精準(zhǔn)醫(yī)療服務(wù)提供可靠的實(shí)驗(yàn)資源、理論數(shù)據(jù)和技術(shù)支撐[2]。同時(shí)，需要追蹤世界前沿動(dòng)態(tài)，掌握國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)現(xiàn)專業(yè)領(lǐng)域國(guó)際接軌。在國(guó)際，對(duì)實(shí)驗(yàn)小鼠品系命名始于1952年，由國(guó)際小鼠標(biāo)準(zhǔn)化遺傳命名委員會(huì)（International Committee on Standardized Genetic Nomenclature for Mice）研究制訂了命名準(zhǔn)則[3]，并開(kāi)始運(yùn)行且每年進(jìn)行更新修訂[4]。但我國(guó)一直未對(duì)此進(jìn)行統(tǒng)一要求，目前在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究機(jī)構(gòu)，在各動(dòng)物實(shí)驗(yàn)室中，在各種相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道中，包括有關(guān)管理部門的質(zhì)量檢測(cè)報(bào)告中[5]，對(duì)小鼠品系名稱沒(méi)有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，表達(dá)不一，存在使用或部分使用、不用等情況[6-8]。鑒此，對(duì)實(shí)驗(yàn)小鼠品系進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化命名、分類管理，形成規(guī)范命名體系，有利于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物資源的行業(yè)規(guī)范管理，達(dá)到統(tǒng)一規(guī)范用語(yǔ)和實(shí)驗(yàn)質(zhì)量的精準(zhǔn)控制，有利于提供更加優(yōu)質(zhì)的實(shí)驗(yàn)資源，實(shí)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物資源標(biāo)準(zhǔn)化管理的國(guó)際接軌，更好的為各類研究培育標(biāo)準(zhǔn)化、名稱規(guī)范的實(shí)驗(yàn)小鼠品系。

1 資料與方法

1.1 標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)

根據(jù)國(guó)際小鼠標(biāo)準(zhǔn)化遺傳命名委員會(huì)（International Committee on Standardized Genetic Nomenclature for Mice）制定的命名準(zhǔn)則[4]，對(duì)各實(shí)驗(yàn)小鼠品系進(jìn)行命名。

1.2 實(shí)驗(yàn)小鼠品系名稱的制定準(zhǔn)則

1.2.1 具有自發(fā)突變的小鼠的命名 自發(fā)突變非常罕見(jiàn)，可能會(huì)改變品系的正常表型。應(yīng)用具有自發(fā)突變的小鼠可用于闡明基本的生物學(xué)過(guò)程，研究基因突變與疾病表型之間的關(guān)系，以及模擬人類疾病。命名方法：基因符號(hào)用斜體表示。隱性基因的符號(hào)以小寫(xiě)字母開(kāi)頭，顯性，半顯性和共顯性基因的符號(hào)以大寫(xiě)字母開(kāi)頭，后跟小寫(xiě)字母。不同等位基因可以用基因符號(hào)的上標(biāo)表示當(dāng)通過(guò)將純合子交配在一起來(lái)維持近交品系背景中的突變時(shí)，所有后代都是受影響的突變體（表型上表現(xiàn)為基因突變）。

1.2.2 基因工程小鼠的命名 化學(xué)誘導(dǎo)和靶向突變的命名遵循與具有自發(fā)突變的小鼠所述相同的命名方法（參見(jiàn)“具有自發(fā)突變的小鼠的命名方法”）。等位基因在上標(biāo)標(biāo)明通過(guò)化學(xué)誘變或靶向突變（targeted mutation，縮寫(xiě)為“tm”），接著是實(shí)驗(yàn)編號(hào)和實(shí)驗(yàn)室注冊(cè)碼（例，APOA1tm1Unc）。

1.2.3 克隆突變的命名 1994年，國(guó)際小鼠標(biāo)準(zhǔn)化遺傳命名委員會(huì)投票決定克隆化基因上標(biāo)符號(hào)來(lái)表示突變。例如，髓磷脂堿性蛋白（Mbp）基因中的shiverer（shi）突變記作Mbpshi。如果原始突變符號(hào)已經(jīng)有上標(biāo)，則突變和等位基因上標(biāo)符號(hào)記在新上標(biāo)中的同一行中并使用連字符連接。例如，髓磷脂不足（shimld）突變成為Mbpshi-mld。當(dāng)在克隆化候選基因中發(fā)生突變時(shí)，基因符號(hào)的第一個(gè)字母保持大寫(xiě)。例如，黑皮質(zhì)素1受體（Mc1r）基因的隱性黃色（e）和黑色（Eso）等位基因記為Mc1re和Mc1r E-so。突變等位基因名稱保持不變。

1.2.4 同源品系的命名 大部分基因工程和突變小鼠品（Genetically Engineered＆Mutant Mice，GEMM）是同源品系。通過(guò)反復(fù)回交將突變從一個(gè)遺傳背景轉(zhuǎn)移到另一個(gè)特定的近交系品系產(chǎn)生同源品系。除了已轉(zhuǎn)移的基因位點(diǎn)和染色體的連鎖片段，同源品系和交配近交系的其他所有基因位點(diǎn)都是相同的。該片段的大小和其他染色體上轉(zhuǎn)移等位基因的可能性取決于回交世代的數(shù)量。經(jīng)過(guò)十代回交（N10），該品系可以被認(rèn)定是完全同源的。而經(jīng)過(guò)多于5代但少于10代回交的品系稱為始祖同源品系。同源品系由包含受體品系（通?？s寫(xiě)），句號(hào)“.”，供體品系（通常也縮寫(xiě)），連字號(hào)以及差異基因座或基因座和等位基因的斜體符號(hào)（例，B10.129P-H12b）。當(dāng)供體品系不是近交系或復(fù)合型時(shí)，使用表示同源的符號(hào)“Cg”。

許多同源品系的遺傳背景是C57BL / 6J和129亞型的混合品系（記為B6；129，B6；129P或B6；129S）。一些同源品系的背景品系是未知的，源自兩個(gè)以上的始祖品系，或者遺傳貢獻(xiàn)來(lái)源于未知或遠(yuǎn)交來(lái)源的，這種同源基因的背景通常被記為“STOCK”。

2 結(jié)果

依據(jù)對(duì)各實(shí)驗(yàn)小鼠品系的命名準(zhǔn)則，從實(shí)驗(yàn)小鼠選種、育種、培育飼養(yǎng)、觀測(cè)、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)采集、匯總、分析、報(bào)告、實(shí)驗(yàn)室管理、質(zhì)量控制及實(shí)驗(yàn)品類選擇、推薦、使用等整個(gè)過(guò)程進(jìn)行規(guī)范和分類管理，實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)化質(zhì)量控制，達(dá)到數(shù)據(jù)采集分析精準(zhǔn)、質(zhì)量可控、用語(yǔ)規(guī)范、表達(dá)一致、便于應(yīng)用。

各實(shí)驗(yàn)小鼠品系命名，依據(jù)命名準(zhǔn)則及目前實(shí)驗(yàn)小鼠品系，確定實(shí)驗(yàn)小鼠各品系命名，見(jiàn)表1。

3 討論

實(shí)驗(yàn)小鼠品系的標(biāo)準(zhǔn)命名體系在上世紀(jì)40年代已經(jīng)國(guó)際應(yīng)用。國(guó)際小鼠標(biāo)準(zhǔn)化遺傳命名委員會(huì)于1952年制定了實(shí)驗(yàn)小鼠品系名稱的準(zhǔn)則，標(biāo)志著實(shí)驗(yàn)小鼠資源實(shí)行國(guó)際化的規(guī)范化管理和標(biāo)準(zhǔn)化的質(zhì)量控制體系將逐步建立和完善。目前，有關(guān)實(shí)驗(yàn)小鼠品系命名的最新版本發(fā)布于2006年，并每年進(jìn)行修訂[9]。對(duì)此，我們應(yīng)緊跟國(guó)際行業(yè)發(fā)展步伐，追蹤科技領(lǐng)域前沿，掌握和運(yùn)用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，提升國(guó)際化水平。

表1 實(shí)驗(yàn)小鼠品系命名實(shí)例

目前我國(guó)尚未就實(shí)驗(yàn)小鼠品系命名進(jìn)行統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)制定和標(biāo)準(zhǔn)化管理。此方面的研究和系統(tǒng)規(guī)范體系目前尚處于空白狀態(tài)。筆者國(guó)內(nèi)僅查詢到兩篇對(duì)單個(gè)實(shí)驗(yàn)品系的命名的論述，且時(shí)間較早。對(duì)此，我們應(yīng)該根據(jù)國(guó)際通用標(biāo)準(zhǔn)，探討和設(shè)計(jì)對(duì)實(shí)驗(yàn)小鼠品系做規(guī)范命名及有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)制定的必要的市場(chǎng)調(diào)研、論證、資料搜集等前期準(zhǔn)備，具有前瞻性、指導(dǎo)性、操作性。

從實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的管理方面，有利于實(shí)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)小鼠的全程標(biāo)準(zhǔn)化管理。以研究需要為導(dǎo)向，在實(shí)驗(yàn)小鼠的選種、育種時(shí)，即進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化命名，便于在今后的培育飼養(yǎng)、觀測(cè)、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)采集、分析及質(zhì)量控制等環(huán)節(jié)進(jìn)行分類管理，直至為研究項(xiàng)目選擇、使用和研究成果的表達(dá)等，均采用一致的、規(guī)范的、可追溯的實(shí)驗(yàn)小鼠品類，形成行業(yè)規(guī)范[10-11]。同時(shí)，有關(guān)管理部門對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物質(zhì)量抽檢結(jié)果在各品系、各送檢部門、各批次等方面的動(dòng)態(tài)變化結(jié)果[5]也需要統(tǒng)一的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)來(lái)支持結(jié)果的運(yùn)用。

從實(shí)驗(yàn)動(dòng)物質(zhì)量控制方面，有利于實(shí)驗(yàn)小鼠分類管理和質(zhì)量控制。同時(shí)，基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)室間、科技成果表述中如果名稱不一致、不規(guī)范等會(huì)影響科學(xué)的嚴(yán)謹(jǐn)性。因此，對(duì)實(shí)驗(yàn)小鼠品系進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)范命名對(duì)行業(yè)管理、經(jīng)驗(yàn)交流、國(guó)際同步等具有重要的現(xiàn)實(shí)意義，也便于實(shí)驗(yàn)資源質(zhì)量控制的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)、統(tǒng)一標(biāo)注、統(tǒng)一執(zhí)行。

從實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的使用方面，有利于實(shí)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)小鼠供給與使用的無(wú)縫對(duì)接。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的選種、育種及培育是有方向性的，是根據(jù)實(shí)際需要進(jìn)行分類管理。而實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究機(jī)構(gòu)和使用對(duì)象數(shù)量眾多、需求不一，需要進(jìn)行全行業(yè)管理，規(guī)范環(huán)節(jié)、名稱等是實(shí)際工作需要和必要的。

實(shí)施實(shí)驗(yàn)小鼠品系標(biāo)準(zhǔn)化命名，是一項(xiàng)系統(tǒng)工程[12]。需要構(gòu)建相關(guān)權(quán)威組織、專家團(tuán)隊(duì)等組織架構(gòu)，需要研究設(shè)計(jì)適合我國(guó)國(guó)情和實(shí)際需要的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、運(yùn)行模式，需要在實(shí)際應(yīng)用中逐步總結(jié)經(jīng)驗(yàn)、修改完善，最終達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)化管理、規(guī)范化執(zhí)行及國(guó)際接軌。