不同頻率高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對缺血性腦卒中患者上肢功能的效果

肖長林，潘翠環(huán)，陳艷，胡楠，黃紹寬，李倩，付楨，歐秀君，羅麗娟

1.廣州市東升醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，廣東廣州市510000；2.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，廣東廣州市510000；3.廣州醫(yī)科大學(xué)第二臨床學(xué)院，廣東廣州市510000

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)是一連串持續(xù)作用于大腦局部的TMS脈沖，電流通過線圈，產(chǎn)生瞬變磁場，根據(jù)電磁感應(yīng)原理刺激大腦皮質(zhì)，使皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞膜去極化，產(chǎn)生動作電位[1]。目前認(rèn)為，頻率≤1 Hz的rTMS稱為低頻rTMS，頻率＞1 Hz的rTMS稱為高頻rTMS[2-3]。根據(jù)半球間抑制學(xué)說以及rTMS治療原理，低頻rTMS作用于健側(cè)半球，高頻rTMS作用于患側(cè)半球，均能促進(jìn)半球間興奮性再平衡，從而促進(jìn)上肢運動功能提高[2,4]。rTMS的刺激參數(shù)包括頻率、強度、串刺激時間、串刺激間隔、脈沖數(shù)和刺激持續(xù)時間等，不同的刺激參數(shù)組合對rTMS的療效存在一定影響[5-6]。本研究觀察3 Hz和10 Hz rTMS對缺血性腦卒中恢復(fù)期患者上肢運動功能和日常生活活動能力恢復(fù)的影響，為臨床選擇更佳的治療參數(shù)提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年6月至2017年9月在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科住院腦卒中患者60例，均符合中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會及腦血管病學(xué)組制定《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)CT或MRI證實。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①初次發(fā)病，單側(cè)病灶，或既往有發(fā)病但未遺留神經(jīng)功能障礙；②生命體征平穩(wěn)，意識清晰，無焦慮、抑郁及感覺功能障礙；③簡易精神狀態(tài)檢查 (Minimum-Mental State Examination,MMSE)評分≥27分，可配合完成康復(fù)訓(xùn)練，并可清楚表達(dá)訓(xùn)練感覺；④患側(cè)上肢Brunnstrom分期Ⅱ～Ⅲ期；⑤年齡45～75歲；⑥病程1～6個月；⑦患者本人或家屬簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①癲癇病史，或一級親屬中有特發(fā)性癲癇病史或使用致癇藥物；②心、肺、肝、腎等重要臟器功能障礙；③嚴(yán)重的認(rèn)知和交流障礙等，不能配合；④心臟起搏器植入、顱內(nèi)金屬植入物及顱骨缺陷；⑤嚴(yán)重頸椎病變，如嚴(yán)重頸椎管狹窄、頸椎不穩(wěn)定，頸內(nèi)動脈完全閉塞；⑥外傷引起肢體偏癱以及外周神經(jīng)損傷；⑦不能耐受磁刺激。

脫落標(biāo)準(zhǔn)：①患者治療過程中出現(xiàn)加重運動功能障礙的新發(fā)病灶或并發(fā)其他嚴(yán)重疾??；②患者及家屬要求終止實驗；③隨訪不配合，或無法獲得隨訪數(shù)據(jù)；④隨訪期間在外院接受rTMS治療。

將60例患者根據(jù)隨機數(shù)字表法分入偽rTMS組(n=19)、3 Hz-rTMS組(n=21)和10 Hz-rTMS組(n=20)。三組性別、年齡、病程、MMSE評分和偏癱側(cè)等均無顯著性差異(P＞0.05)。見表1。

本研究獲得廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

所有患者接受腦卒中后二級預(yù)防用藥，如控制血壓、血糖，抗凝，抗血小板聚集等。由物理治療師對患者進(jìn)行偏癱側(cè)腕、肘、肩關(guān)節(jié)被動運動，上肢屈肌群牽伸訓(xùn)練，上肢推舉器訓(xùn)練，上肢懸吊下肩、肘關(guān)節(jié)主動屈伸訓(xùn)練；由作業(yè)治療師根據(jù)患者具體問題進(jìn)行針對性日常生活活動能力訓(xùn)練。

1.2.1 3 Hz-rTMS組

采用CCY-1型經(jīng)顱磁刺激儀(武漢依瑞德醫(yī)療設(shè)備新技術(shù)有限公司)，直徑70 mm“8”字形線圈。治療前患者佩戴適合其頭型的泳帽，根據(jù)國際腦電10-20系統(tǒng)定位法，在泳帽上定位患者的刺激靶點：患者坐位，先確定C3、C4點，以C3或C4點為中心，前后左右1 cm為刺激點，尋找刺激10次至少有5次能在健側(cè)手拇短展肌檢測到振幅至少50μV的運動誘發(fā)電位，則該點為刺激靶點，該刺激強度為該側(cè)半球靜息運動閾值(rest motor threshold,RMT)。

治療時患者平臥，線圈中點平面與刺激靶點相切，與水平面成45°角，盡量減少線圈與目標(biāo)皮質(zhì)的距離。刺激參數(shù)：3 Hz，90%RMT，900脈沖，持續(xù)1 s，刺激間隔5 s，共30 min。每天1次，每周5 d，共2周。

1.2.2 10 Hz-rTMS組

刺激方法同前。刺激參數(shù)：10 Hz，90%RMT，900脈沖，持續(xù)1 s，刺激間隔5 s，共9 min。每天1次，每周5 d，共2周。

1.2.3 偽rTMS組

“8”字形線圈平面與刺激靶點垂直，其他同前。刺激參數(shù)：10 Hz，90%RMT，900脈沖，持續(xù)1 s，刺激間隔5 s，共9 min。每天1次，每周5 d，共2周。

1.3 評定方法

由同一名治療師進(jìn)行評定，篩選指標(biāo)在患者入組前進(jìn)行評估，療效指標(biāo)在患者開始接受治療前1 d、末次治療后第2天和第6周后進(jìn)行。

1.3.1 RMT

以最大磁刺激輸出強度百分比表示，數(shù)值越大，表明皮質(zhì)興奮性越低。

1.3.2 改良Ashworth量表(modified Ashworth Scale,MAS)

評價偏癱側(cè)肘屈肌群、腕屈肌群肌張力，分0、Ⅰ、Ⅰ+、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ共6級，分級越高表明張力越高。

1.3.3 簡易Fugl-Meyer評定量表上肢部分(Fugl-Meyer Assessment-Upper Extremities,FMA-UE)

包括反射、肩、肘、腕、手等8大項，32個小項，總分64分。評分越高表示運動功能越好。

1.3.4 改良Barthel指數(shù)(modified Barthel Index,MBI)

包括11個項目，總分100分。評分越高表示患者自我照顧能力越好。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用統(tǒng)計軟件SPSS 22.0對實驗數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計量資料均以(xˉ±s)表示。年齡、MMSE評分、RMT、FMA評分和MBI評分等服從正態(tài)分布，采用重復(fù)測量方差分析或單因素方差分析；以治療后-治療前、隨訪-治療后、隨訪-治療前差值表示改善程度，差值比較采用單因素方差分析或秩和檢驗；MAS分級采用秩和檢驗。計數(shù)資料采用χ2檢驗。顯著性水平α=0.05。

2 結(jié)果

共48例患者完成試驗，3 Hz-rTMS組脫落5例，10 Hz-rTMS組脫落5例，偽rTMS組脫落2例。其中8例因轉(zhuǎn)院或出院停止治療，2例基礎(chǔ)疾病加重，2例對刺激不耐受。

表1 三組一般資料比較

2.1 RMT

治療后，3 Hz-rTMS和10 Hz-rTMS組RMT較治療前提高(P＜0.05)，偽rTMS組無顯著性差異(P＞0.05)；三組治療后RMT無顯著性差異(P＞0.05)。見表2。

2.2 MAS

2.2.1 肘屈肌

三組肘屈肌MAS評分隨時間延長逐漸下降(P＜0.05)，隨訪時3 Hz-rTMS組和10 Hz-rTMS組低于偽rTMS組(P＜0.05)。見表3。

2.2.2 腕屈肌

3 Hz-rTMS組和10 Hz-rTMS組腕屈肌MAS評分隨時間延長逐漸下降(P＜0.05)，偽rTMS組無明顯改變(P＞0.05)；三組間各時間點均無顯著性差異(P＞0.05)。見表4。

2.3 FMA-UE

三組FMA-UE評分隨時間延長逐漸增加(P＜0.05)，各時間點三組間無顯著性差異(P＞0.05)。見表5。

差值比較顯示，不同時間段3 Hz-rTMS組和10 Hz-rTMS組改善程度均明顯高于偽rTMS組(P＜0.01)。見表6。

2.4 MBI

三組MBI評分隨時間延長逐漸增加，各時間點三組間無顯著性差異(P＞0.05)。見表7。

不同時間段，三組間MBI評分差無顯著性差異(P ＞0.05)。見表8。

表2 三組治療前后RMT比較(%)

表3 三組治療前后肘屈肌MAS評分比較

表4 三組治療前后腕屈肌MAS評分比較

表5 三組治療前后FMA-UE評分比較

表6 各時間段三組FMA-UE評分改善程度比較

表7 三組治療前后MBI評分比較

表8 三組MBI評分改善程度比較

3 討論

本研究顯示，3 Hz和10 Hz rTMS均能改善肘MAS評分和FMA-UE評分，兩者療效相近。

Thomson等[7]觀察到，120%RMT低頻rTMS與80%RMT相比，刺激部位氧合血紅蛋白含量更少，刺激效應(yīng)持續(xù)時間更長。雖然氧合血紅蛋白的減少與功能恢復(fù)之間關(guān)系尚不明確，同一頻率不同強度rTMS會產(chǎn)生不同的效果，對功能恢復(fù)產(chǎn)生一定影響。Touge等[8]發(fā)現(xiàn)，1 Hz rTMS后，患者運動誘發(fā)電位(motor-evoked potential,MEP)振幅較刺激前約下降60%，且刺激脈沖數(shù)越多，MEP振幅下降越明顯；1 Hz rTMS 1500脈沖對患者皮質(zhì)抑制強于150脈沖，且維持時間更長。Jung等[9]觀察到，健康成人接受10 Hz rTMS 1.5 s，對刺激側(cè)和對側(cè)皮質(zhì)都可能產(chǎn)生興奮作用；當(dāng)刺激持續(xù)時間為5 s時，對刺激側(cè)皮質(zhì)可能產(chǎn)生抑制作用，對對側(cè)皮質(zhì)無明顯影響。這些研究均表明，rTMS刺激參數(shù)對rTMS的療效影響明顯。

根據(jù)現(xiàn)有研究，低頻rTMS往往選擇1 Hz，高頻rTMS 刺激頻率選擇較多(3～20 Hz)。Khedr等[10]將 48例急性缺血性腦卒中患者分為3 Hz組(130%RMT，刺激5 s，50個序列，共750個脈沖)、10 Hz組(100%RMT，刺激2 s，37個序列，共750個脈沖)和偽刺激組(刺激參數(shù)同3 Hz組)，1年隨訪發(fā)現(xiàn)，真刺激組上肢功能改善更好，3 Hz組和10 Hz組療效相近。他們的研究針對急性期(5～15 d)患者，且治療時間較短；而且未統(tǒng)一設(shè)置其余參數(shù)，如強度、間隔時間、持續(xù)刺激時間等。本研究真刺激組的刺激參數(shù)除頻率外，刺激強度、間隔時間、持續(xù)刺激時間均相同。

根據(jù)大腦半球間交互抑制理論，腦損傷后損傷側(cè)皮質(zhì)興奮性下降，損傷對側(cè)皮質(zhì)興奮性升高，損傷對側(cè)皮質(zhì)的抑制作用，使損傷側(cè)皮質(zhì)興奮性進(jìn)一步下降，從而延緩肢體的運動功能恢復(fù)[11-12]。低頻rTMS作用于損傷對側(cè)大腦半球，降低損傷對側(cè)大腦半球興奮性[13]；高頻rTMS作用于損傷側(cè)大腦半球，直接提高該側(cè)大腦半球興奮性，從而促進(jìn)腦卒中后患者上肢運動功能的恢復(fù)[14]。由于腦卒中后患者皮質(zhì)脊髓束受損，部分患者在患側(cè)肢體無法檢測到MEP，影響對損傷側(cè)皮質(zhì)興奮性的觀察。因此，本研究測量損傷對側(cè)大腦半球RMT，了解損傷對側(cè)半球皮質(zhì)興奮性變化。Khedr等[10]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)患者接受高頻rTMS刺激后，損傷側(cè)半球RMT顯著下降，而損傷對側(cè)半球RMT無明顯變化；偽刺激組損傷側(cè)半球RMT無明顯變化，損傷對側(cè)半球RMT顯著下降。本研究結(jié)果與其不完全一致：真刺激組治療后損傷對側(cè)半球皮質(zhì)興奮性下降，而偽刺激組損傷對側(cè)半球皮質(zhì)興奮性無明顯變化。原因可能與研究對象和rTMS刺激參數(shù)不一致有關(guān)。

上肢肌張力增高是腦卒中后常見的功能障礙。由于上肢屈肌優(yōu)勢，腦卒中后上肢一般表現(xiàn)為屈肌痙攣，嚴(yán)重影響患者運動功能和日常生活活動能力[2,15]。本研究顯示，rTMS治療后，三組肘屈肌肌張力均下降，但在隨訪時，真刺激表現(xiàn)出明顯療效；而對于腕屈肌，偽刺激組肌張力沒有明顯下降，真刺激組治療后和隨訪時都有改善，但三組間差異并不顯著。動物實驗表明[16]，10 Hz rTMS刺激脊髓損傷大鼠運動皮質(zhì)后，可以減輕大鼠肢體痙攣程度，可能與氯-鉀轉(zhuǎn)運蛋白上調(diào)有關(guān)。

FMA-UE評分顯示，高頻rTMS可促進(jìn)患者上肢運動功能恢復(fù)?？赡苁峭ㄟ^提高損傷側(cè)皮質(zhì)興奮性，促進(jìn)兩半球間的興奮性再平衡，以及改善損傷側(cè)半球的代謝，進(jìn)而提高患側(cè)肢體的運動功能[17-18]。目前大部分研究都顯示，rTMS可以促進(jìn)腦卒中患者上肢運動功能改善，但不同刺激參數(shù)對臨床療效有何影響尚無定論[1,19]。對于高頻和低頻的療效觀點不一。一篇Meta分析顯示，對腦卒中亞急性期患者，低頻rTMS效果優(yōu)于高頻[20]；也有研究認(rèn)為，高頻rTMS對腦卒中急性期患者療效優(yōu)于低頻[21]；但主流的觀點認(rèn)為，兩者療效相近[19,21]。

本研究顯示，治療后和隨訪時，三組患者M(jìn)BI評分均有顯著提高，但三組間無顯著性差異?！秶H功能、殘疾和健康分類》定義了健康狀態(tài)，認(rèn)為醫(yī)學(xué)不應(yīng)對人體進(jìn)行局部、孤立、靜止的探究，而是應(yīng)進(jìn)行整體和動態(tài)分析[22-23]。腦卒中發(fā)生后，除了提高患側(cè)肢體功能外，還可以通過健側(cè)肢體代償、工具輔助、環(huán)境改造、技巧練習(xí)等方式達(dá)到功能獨立。本組患者上肢處于BrunnstromⅡ～Ⅲ期，尚不能滿足日常生活活動大部分功能需求，MBI評分的改善可能來源于代償和技巧的練習(xí)。Barros等[24]發(fā)現(xiàn)，高頻rTMS結(jié)合物理治療可以降低患者上肢肌張力，提高運動功能，但對日常生活活動能力的改善與偽刺激組相比較并無顯著性差異。與我們的觀點基本一致。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，3 Hz和10 Hz rTMS均可改善腦卒中后患者上肢運動功能。在相同刺激強度、持續(xù)刺激時間、刺激間隔、刺激脈沖數(shù)情況下，3 Hz rTMS一次治療需30 min，而10 Hz rTMS只需9 min，如果能取得相同療效，10 Hz rTMS治療時間明顯縮短，效率更高；兩者均沒有明顯副反應(yīng)，患者耐受較好。

本研究僅觀察患者上肢運動功能恢復(fù)，未來可采用更多定量指標(biāo)對上肢功能進(jìn)行更為全面的評估，深入了解rTMS對上肢運動功能的具體影響，明確作用機制，為rTMS的臨床應(yīng)用提供更多依據(jù)。