重組人生長(zhǎng)激素聯(lián)合催眠治療特發(fā)性矮小癥的療效及安全性分析

陳邊防 李昌吉

(酒泉市人民醫(yī)院兒科，酒泉，735000)

特發(fā)性矮小(Idiopathic Short Stature,ISS)發(fā)病率約23/1 000，包括體質(zhì)性青春期延遲和家族性矮小(Familia Short Stature，F(xiàn)SS)。FSS病因不明，其中部分屬正常生理變異。矮身材是指在相似生活環(huán)境下，同種族、同性別、同年齡的個(gè)體身高低于正常人群平均身高2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差者(-2SD)，或低于第3百分位數(shù)(-1.88SD)，其中特發(fā)性矮小癥(Idiopathic Short Stature,ISS)是導(dǎo)致兒童身材矮小的常見原因[1-2]，對(duì)患兒身心健康及生長(zhǎng)發(fā)育均有嚴(yán)重不良影響[3-4]。

催眠被認(rèn)為是心理醫(yī)學(xué)中一種有效的治療工具，催眠治療可以有效治愈焦慮、抑郁、恐懼、等心境障礙，對(duì)睡眠障礙、性功能障礙、糖尿病、高血壓、肥胖等軀體障礙也有良好效果。本文目的在于探討重組人生長(zhǎng)激素聯(lián)合催眠治療特發(fā)性矮小癥兒童的療效及安全性，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年9月至2018年9月酒泉市人民醫(yī)院兒科收治的特發(fā)性矮小癥患兒64例，分為對(duì)照組和觀察組，每組32例。觀察組中男17例，女15例，對(duì)照組中男18例，女14例。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 據(jù)2005年九省/市兒童體格發(fā)育調(diào)查數(shù)據(jù)研究的標(biāo)準(zhǔn)，1)身高低于同種族、同年齡、同性別正常人群身高2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以上；2)年齡在4～14歲之間；3)生長(zhǎng)速率≤5 cm/年；4)骨齡正?；蛏杂醒舆t；5)生長(zhǎng)激素(Growth Hormone，GH)藥物激發(fā)試驗(yàn)峰值均>10 μg/L；6)無(wú)垂體腺瘤；7)無(wú)先天遺傳代謝性疾病及慢性器質(zhì)性疾??；8)無(wú)染色體異常；9)治療前各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查及甲狀腺功能均在正常范圍。

1.3 治療方法 觀察組：應(yīng)用重組人生長(zhǎng)激素治療，患兒每日睡前0.5 h皮下注射重組人生長(zhǎng)激素注射液(長(zhǎng)春金賽藥業(yè)有限責(zé)任公司,國(guó)藥準(zhǔn)字S20010032)注射部位均在臍周，每日更替注射部位，注射劑量參照特發(fā)性矮小癥治療指南，每日給藥劑量0.15～0.20 IU/(kg·d)，持續(xù)治療時(shí)間均在1年，同時(shí)給予催眠治療，2次/周，聯(lián)合治療時(shí)間均在1年，治療期間根據(jù)患兒生長(zhǎng)情況及生化檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行劑量調(diào)整，并觀察不良反應(yīng)的發(fā)生。對(duì)照組：每日睡前0.5 h皮下注射重組人生長(zhǎng)激素注射液。2組均進(jìn)行生活管理，包括：1)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)兒童身高，制定合理健康的飲食方案；2)保證每天充足的睡眠，要求夜間不晚于21:30睡眠；3)鼓勵(lì)每天鍛煉，特別推薦跳繩、跳躍等此類運(yùn)動(dòng)，要求每周鍛煉≥5 d，每次鍛煉時(shí)間≥20 min。4)營(yíng)養(yǎng)治療，補(bǔ)充賴氨基醇和鋅、鈣等。

1.4 觀察指標(biāo) 2組患兒治療前后的各項(xiàng)指標(biāo)：平均身高、骨齡、胰島素生長(zhǎng)因子1(IGF-1)和胰島素生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白(IGFBP-3)水平[4]。

2 結(jié)果

2組患兒治療前后各項(xiàng)指標(biāo)比較，觀察組患兒IGFBP-3、IGF-1、平均身高指標(biāo)較治療前、較對(duì)照組均顯著升高，身高增長(zhǎng)速度明顯提升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，而骨齡無(wú)明顯變化。見表1。

3 討論

矮小癥發(fā)病原因尚不明確，大多認(rèn)為是一種多基因疾病，患兒生長(zhǎng)激素水平在正常范圍，但身高發(fā)育緩慢，甚至低于同齡兒2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以上。一般認(rèn)為與激素活性不足、分泌紊亂或存在生長(zhǎng)激素抵抗相關(guān)?；純后w內(nèi)促生長(zhǎng)激素釋放激素-生長(zhǎng)激素-胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(Insulin Like Growth Factor,IGF-1)內(nèi)分泌軸失衡。若不及時(shí)采取干預(yù)治療，最終影響成年身高。因身材矮小，易出現(xiàn)自卑、抑郁和焦慮等不良心理情緒，給患兒未來工作和生活帶來嚴(yán)重影響，探索矮小癥的治療意義深遠(yuǎn)。

本院應(yīng)用重組人生長(zhǎng)激素聯(lián)合催眠治療特發(fā)性矮小癥1年后結(jié)果顯示，患兒IGFBP-3、IGF-1、平均身高指標(biāo)較治療前、較對(duì)照組均顯著升高。身高增長(zhǎng)速度明顯提升，而骨齡無(wú)明顯變化。提示重組人生長(zhǎng)激素聯(lián)合催眠治療可有效促進(jìn)身高增長(zhǎng)，但對(duì)骨齡正常增長(zhǎng)無(wú)影響，安全可靠。

應(yīng)用生長(zhǎng)激素不良反應(yīng)的觀察：個(gè)別患兒出現(xiàn)一過性T4下降，可能與GH增加細(xì)胞外T4向T3轉(zhuǎn)換機(jī)制有關(guān)[3-4]。由于臨床未發(fā)現(xiàn)任何甲狀腺功能減低的癥狀，TSH正常，故沒有足夠理由提示GH與甲狀腺素聯(lián)合應(yīng)用的必要，但須嚴(yán)密觀察亞臨床甲狀腺功能減低的發(fā)生。另有1例14歲男性患兒出現(xiàn)一過性乳房發(fā)育，可能與青春期體內(nèi)性激素水平升高，在生長(zhǎng)激素協(xié)同作用下，誘發(fā)乳房發(fā)育，經(jīng)減量癥狀很快消失。故應(yīng)嚴(yán)格把握用藥劑量，避免促發(fā)性發(fā)育。

生長(zhǎng)因子IGH-1和IGFBP-3是評(píng)價(jià)體內(nèi)GH總體水平及活性的重要參數(shù)，有助于臨床正確把握兒童矮小癥的診斷及治療評(píng)價(jià)。治療過程中我們重點(diǎn)監(jiān)測(cè)患兒血液IGF-1和IGFBP-3濃度。生長(zhǎng)因子IGF-1和IGFBP-3均為GH所依賴，其中IGF-1是GH發(fā)揮效應(yīng)的重要介導(dǎo)因子，并對(duì)GH的分泌起反饋調(diào)節(jié)作用；在GH-IGF功能軸中起著極其重要的作用，是觀察人體生長(zhǎng)效應(yīng)的主要指標(biāo)。檢測(cè)血IGF-1和IGFBP-3，從技術(shù)條件而言，受外界影響小，避免如營(yíng)養(yǎng)不良、饑餓、年齡等生理因素的影響，與GH分泌比較，血清生長(zhǎng)因子為非脈沖性分泌，IGFBP-3更具穩(wěn)定性，故其檢測(cè)更有臨床優(yōu)勢(shì)。

重組人生長(zhǎng)激素是一種外源性生長(zhǎng)激素,和內(nèi)源性生長(zhǎng)激素作用類似,其與肝臟表面的生長(zhǎng)激素受體(Growth Hormone Receptor,GHR)結(jié)合后，啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)的相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，使IGFs得以表達(dá)，在外周血液中會(huì)結(jié)合于胰島素生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白3，再轉(zhuǎn)移至靶器官發(fā)揮對(duì)應(yīng)的作用——通過誘導(dǎo)靜止期軟骨細(xì)胞向增殖期軟骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化，患兒增殖期軟骨細(xì)胞增殖、分化增加，達(dá)到促進(jìn)骨生長(zhǎng)、延長(zhǎng)骨長(zhǎng)度的作用，促進(jìn)機(jī)體蛋白質(zhì)的合成，加速3大營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的代謝，從而促進(jìn)患兒的生長(zhǎng)和發(fā)育[5-6]。

表1 2組患者治療前后各指標(biāo)比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，△P<0.05

臨床觀察結(jié)果顯示，觀察組患兒接受1年治療后，其身高增長(zhǎng)速度、胰島素生長(zhǎng)因素結(jié)合蛋白3水平以及島素生長(zhǎng)因子1水平均高于對(duì)照組組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。說明矮小癥患兒接受重組人生長(zhǎng)激素聯(lián)合催眠治療后，其身高、生長(zhǎng)速率均得到了明顯改善，IGF-1較治療前顯著上升，說明聯(lián)合療法在特發(fā)性矮小癥的治療中發(fā)揮了積極作用。

同時(shí)在治療期間定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝腎功能、甲狀腺、IGF-1等指標(biāo)，少有不良反應(yīng)，藥物安全性可靠。另外根據(jù)國(guó)家合作生長(zhǎng)組和藥物治療研究中心等學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)的大量流行病學(xué)資料，以及對(duì)腫瘤患者年齡、性別和種族等人群信息進(jìn)行綜合分析，結(jié)果顯示：對(duì)無(wú)潛在腫瘤危險(xiǎn)因素的兒童，GH治療不增加白血病發(fā)生和腫瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)，但對(duì)曾有腫瘤病史、家族腫瘤遺傳傾向、畸形綜合征患者，長(zhǎng)期超生理劑量GH應(yīng)用需謹(jǐn)慎，治療過程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血清IGF-1水平，超過正常參照值+2SD者宜暫時(shí)停用。

已有研究結(jié)果證實(shí)，催眠技術(shù)在治療焦慮、抑郁、恐懼、強(qiáng)迫、癔癥、睡眠障礙、進(jìn)食障礙、性功能障礙、高血壓、糖尿病、肥胖、慢性疲勞綜合征等取得了良好效果。長(zhǎng)期以來，催眠技術(shù)的應(yīng)用處于一種被忽略的地步，催眠在持續(xù)放松、治療失眠以及緩解疼痛等方面的卓越效果都已被證實(shí)(催眠聯(lián)合失眠的認(rèn)知行為治療對(duì)伴有焦慮的慢性失眠患者的療效觀察)。MENDOZA等研究發(fā)現(xiàn)，催眠可以減輕晚期癌癥患者的疼痛，提高睡眠質(zhì)量，還能夠增加患者食欲，提高了晚期癌癥患者的生命質(zhì)量。催眠技術(shù)在治療矮小癥的作用很可能是改善患兒的深睡眠時(shí)間，使分泌的生長(zhǎng)激素增加，從而起到治療矮小癥的作用。

綜上所述，重組人生長(zhǎng)激素聯(lián)合催眠治療矮小癥效果確定且整體安全性較好，在嚴(yán)格把握適應(yīng)證的前提下，按照標(biāo)準(zhǔn)劑量進(jìn)行長(zhǎng)期治療，定期監(jiān)測(cè)各項(xiàng)安全指標(biāo)，不失為一種安全、有效的治療方式。