“萬能豬”

沈羨云

“萬能豬”是科學(xué)家們培育的一種克隆豬，其體內(nèi)導(dǎo)致豬器官與人血不相容的豬DNA片段已被敲除，因此它們的器官可以移植到人體中。從理論上說，這種器官移植到人身上不會出現(xiàn)排斥反應(yīng)，如果能夠?qū)崿F(xiàn)，將為深受供體短缺困擾的人類器官移植帶來全新的希望。

異體器官移植的迫切性

關(guān)于器官移植，目前主要有兩個分支：一個是同種異體器官移植，即接受器官移植的受體和供體是同一種類（例如都是人），但他們具有不完全相同的遺傳基因，在他們之間進(jìn)行器官或組織的移植；另一個是異種器官移植，是指將動物身體的器官，通過基因技術(shù)，移植到人體中，并長期有效存活?，F(xiàn)在臨床上進(jìn)行的器官移植手術(shù)絕大多數(shù)是同種異體器官移植。這種手術(shù)受到供體缺乏的限制，造成許多患者的死亡。這是因為目前等待器官移植患者的數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于可供移植器官的數(shù)量，很多人往往在等待器官移植的過程中死去。

自從1954年第一例腎移植手術(shù)后，器官移植手術(shù)已成為器官衰竭者的主要救命手術(shù)。但供體的短缺嚴(yán)重制約了器官移植技術(shù)的開展。人類來源的器官供應(yīng)處于嚴(yán)重的“供不應(yīng)求”狀態(tài)，在中國，這個問題更突出。我國每年有100萬～150萬生命垂危的人亟須器官移植，最終能得到供體接受移植的病人不到1萬人。

在其他國家，這個差距也是很大的。全世界需緊急器官移植手術(shù)的患者數(shù)量與所捐獻(xiàn)人體器官的數(shù)量比為20∶1，這個數(shù)字還不包括那些靠藥物維持可以等待但又必須接受器官移植手術(shù)的患者，因而供體器官的缺口相當(dāng)大。

為什么豬是最佳供體對象

一方面供體短缺，另一方面需求量劇增，怎么才能解決這個矛盾呢？開展異種器官移植是世界公認(rèn)的解決器官短缺的重要途徑。面對這種困境，科學(xué)家們自然而然地想到：既然人的器官不好找，能否用其他動物的器官來替代一下？這的確是一個好主意。人們首先想到的供體是與人關(guān)系最密切的猴、猩猩和狒狒，這些動物與人一樣屬于靈長類動物，它們的器官結(jié)構(gòu)、生理功能和新陳代謝與人非常相似，應(yīng)該更適合移植到人體，但實際上存在很多問題。首先，要考慮到移植器官的性能和尺寸。靈長類動物雖然和人類最接近，但大多數(shù)成員（例如猴）的體型太小，它們的器官根本無法承擔(dān)人體代謝的需要。而猩猩和狒狒等大型類人猿又都是瀕危的稀有動物，是人類保護(hù)的動物。同時，靈長類動物的特點是世代間隙長，尤其是猩猩和狒狒，世代間隙長達(dá)10年以上，繁殖率低，一胎一仔，飼養(yǎng)成本也較高，很難滿足人類器官移植的需求。最后一點是因為它們與人類是“近親”，存在于它們體內(nèi)的一些病毒，例如SIV（猴免疫缺陷病毒）、埃博拉病毒很容易傳染給人類，它們的器官移植到人體上發(fā)生重組之后甚至?xí)a(chǎn)生更有害的病毒。

既然孫猴子這個“大師兄”指望不上，那就只好煩勞“二師兄”豬八戒犧牲一下了。雖然在分類上，豬是偶蹄目，人是靈長目，相差挺遠(yuǎn)，但從體型、食性、代謝水平這些外在指標(biāo)來看，豬和人類大體接近。豬的一些器官從“性能參數(shù)”上看和人類基本處于同一檔次。例如，豬的心臟與人的心臟大小差不多，其管道分布和動力輸出也相類似；人的體溫為36～37℃，豬的體溫也是36～37℃；人的心率為60～100次/分鐘，豬為55～60次/分鐘。

同時，它與人進(jìn)化距離不遠(yuǎn)不近剛剛好，豬組織內(nèi)的病毒不太會造成人類感染。此外，豬便于定向育種和大規(guī)模繁殖，顯然是不錯的潛在移植器官來源?？茖W(xué)家對豬情有獨鐘，到目前為止，在國際上，豬是異種器官移植的最佳選擇對象已成為共識。

一頭豬的器官可廣泛用于人體角膜、皮膚、胰島、關(guān)節(jié)、肌腱、韌帶、腎臟、心臟、肝臟等器官的移植。在醫(yī)學(xué)界，植入人體細(xì)胞的豬的心臟瓣膜已用在患者身上。美國有科學(xué)家已大膽嘗試用野豬的肝臟為肝昏迷的患者過濾肝臟毒素，為他們爭取時間，等待肝臟供體。而豬的韌帶肌腱的移植技術(shù)也已經(jīng)成熟。

需要解決的難題

要培育出用于人體器官移植的“萬能豬”，必須解決以下幾個難題。

1.超急性排斥反應(yīng)

異體器官移植最大的障礙在哪里？是超急性排斥反應(yīng)。人類自身的免疫系統(tǒng)猶如一支軍隊，護(hù)衛(wèi)著身體不受外來細(xì)菌和病毒的侵略，也清除體內(nèi)出現(xiàn)的“非己”成分。移植外來器官的同時，會帶來別的身體細(xì)胞，自身免疫系統(tǒng)就會將這些“非己”成分視為侵略者，試圖將其消滅，這就是“免疫排斥”。

豬體內(nèi)有一種簡稱α—GAL基因，是狒狒與人等靈長類動物所沒有的。當(dāng)豬器官植入人體后，人體的免疫系統(tǒng)會將這種分子認(rèn)作外來物而發(fā)起攻擊，幾分鐘內(nèi)即可將移植器官摧毀。科學(xué)家曾經(jīng)試驗過很多方法來解決超急性排斥問題，比如在豬器官移植給猴子的實驗中，試圖先去除供體的α-GAL糖分子，或者通過給猴子做血液透析以去掉它們體內(nèi)的抗體等。但這些做法的持續(xù)時間和效果都十分有限。隨著基因技術(shù)的發(fā)展，解決排斥反應(yīng)最根本的辦法，就是用某種辦法“敲除”掉豬的α-GAL基因，再導(dǎo)入人的抗排斥反應(yīng)基因。傳統(tǒng)的基因敲除方式步驟復(fù)雜，效率也不夠高。目前，采用的最好基因編輯技術(shù)是CRISPR/Cas9技術(shù)。簡單說就是讓擁有剪切DNA鏈條能力的Cas9內(nèi)切酶，在導(dǎo)向RNA片段的指引下對特定位置的基因片段進(jìn)行精確切割，從而人為制造基因的突變甚至失活，之后還能在空缺處加入新的基因片段，人為編輯修改基因序列。該方法操作簡便快捷，成功率也更高，可以說是整個基因工程界的新銳技術(shù)。