從“柏林病人”到“倫敦病人”

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倫敦大學(xué)的病毒學(xué)家拉文德拉·古普塔及其團(tuán)隊(duì)3月5日在《自然》雜志在線發(fā)布了一項(xiàng)艾滋病治療結(jié)果，稱一名未透露名字的倫敦男子在接受干細(xì)胞移植后，其艾滋病可能已被治愈。這意味著繼“柏林病人”蒂莫西·布朗之后，“倫敦病人”可能成為第二位被成功治愈的艾滋病患者。不過，古普塔團(tuán)隊(duì)稱，目前還不能下定論，他們更傾向于使用“長期緩解”這種說法。也許要對(duì)這名病人觀察兩年甚至更長時(shí)間，才能確認(rèn)其是否被徹底治愈。

他們的艾滋病是怎樣被治愈的

據(jù)稱“倫敦病人”在2003年感染艾滋病病毒（HIV），此后由于采用抗HIV的雞尾酒療法（多種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物配伍服用），病情一直穩(wěn)定。但在2012年，他又被診斷出患有霍奇金淋巴瘤。因此，“倫敦病人”既要治療艾滋病，又要治療霍奇金淋巴瘤。

2016年，古普塔團(tuán)隊(duì)決定為他移植干細(xì)胞來治療霍奇金淋巴瘤。幸運(yùn)的是，治療團(tuán)隊(duì)找到了一名與“倫敦病人”配型相符的捐贈(zèng)者，而且這名捐贈(zèng)者還擁有CCR5Δ32突變基因。此前大量研究已經(jīng)證實(shí)，該突變基因可以抵御HIV入侵人體的免疫T細(xì)胞。由于有CCR5Δ32基因突變，HIV無法識(shí)別T細(xì)胞上的CCR5分子標(biāo)記，因而難以進(jìn)入T細(xì)胞。

在干細(xì)胞移植治療后，“倫敦病人”的霍奇金淋巴瘤被控制，但更令治療團(tuán)隊(duì)驚奇的是，經(jīng)過反復(fù)檢測，“倫敦病人”的體內(nèi)已經(jīng)檢測不出HIV，而且他已經(jīng)連續(xù)20個(gè)月停用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物。

“倫敦病人”體內(nèi)檢測不出HIV似乎表明，他已經(jīng)被治愈，從而奇跡般地重復(fù)驗(yàn)證了“柏林病人”的治療方式。這表明，移植擁有CCR5Δ32突變基因捐贈(zèng)者的干細(xì)胞（骨髓或血液）可能是目前治愈艾滋病，或者說是“功能性治愈”艾滋病的唯一一種有效方式。

除了“倫敦病人”，在3月5日于美國西雅圖召開的逆轉(zhuǎn)錄病毒和機(jī)會(huì)性感染會(huì)議上，荷蘭烏得勒支大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的研究人員在會(huì)議上宣布，一位“杜塞爾多夫病人”的艾滋病可能被治愈。這名患者同樣接受了有CCR5Δ32突變基因捐贈(zèng)者的骨髓移植，在停用抗病毒藥物3個(gè)月后，對(duì)這位患者的腸道和淋巴結(jié)進(jìn)行活組織檢查，未表現(xiàn)出HIV感染跡象。

同時(shí)，在一個(gè)名為IciStem的合作項(xiàng)目中，多國研究人員也在追蹤幾位HIV感染者，他們都接受了來自有CCR5Δ32突變基因捐贈(zèng)者的骨髓移植。當(dāng)然，這些疑似治愈者還需要時(shí)間來檢驗(yàn)。

目前證據(jù)確切的治愈者就是被稱為“柏林病人”的蒂莫西·布朗。他于2000年染上艾滋病，后又患上白血病。2007年，當(dāng)時(shí)在柏林的布朗求醫(yī)于腫瘤病和血液病專家胡特。經(jīng)過胡特診斷，發(fā)現(xiàn)布朗的白血病比艾滋病更嚴(yán)重，便先全力治療他的白血病，方法是進(jìn)行骨髓移植。

得益于一名配型與布朗相同而且擁有CCR5Δ32突變基因的骨髓供者，經(jīng)過3年治療，布朗的白血病被治好了。更令所有人感到驚奇的是，布朗的艾滋病似乎也被治愈了，因?yàn)樗捏w內(nèi)再也檢測不出HIV。當(dāng)時(shí)，胡特團(tuán)隊(duì)謹(jǐn)慎地表示，需要更長時(shí)間來檢驗(yàn)，因?yàn)橐粫r(shí)半會(huì)兒檢測不出HIV并不意味著就是治愈了艾滋病，也許HIV跑到更為隱蔽的地方躲藏了起來，或者是像冬眠動(dòng)物那樣蟄伏了起來?，F(xiàn)在，又經(jīng)過10多年，布朗體內(nèi)一直沒有檢測出HIV，證明他的艾滋病的確被治愈了。

“波士頓病人”的反證

“柏林病人”對(duì)治愈艾滋病有啟示作用，因此一些治療團(tuán)隊(duì)也在嘗試用骨髓移植（實(shí)際上就是干細(xì)胞移植，因?yàn)楣撬枋巧筛杉?xì)胞的器官）來治療艾滋病。然而，有些艾滋病病人通過骨髓移植治療，并沒有成功，例如美國的“波士頓病人”。這從反面證明了，移植骨髓除了配型相同，還必須要求骨髓供者本身擁有CCR5Δ32突變基因。

“波士頓病人”是兩個(gè)人，他們既感染了HIV，又患有淋巴癌。美國波士頓布萊根婦女醫(yī)院的蒂莫西·亨利奇治療團(tuán)隊(duì)分別于2008年和2010年為這兩人進(jìn)行骨髓移植手術(shù)。然而，為他們提供骨髓的供者只是配型適合，卻不擁有CCR5Δ32突變基因。

接受手術(shù)8個(gè)月后，兩人體內(nèi)的HIV消失了。2013年，亨利奇團(tuán)隊(duì)在馬來西亞吉隆坡召開的國際艾滋病協(xié)會(huì)會(huì)議上宣布，他們功能性地治愈了兩名艾滋病患者，標(biāo)志是停用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物后幾周，病人血液中檢測不到HIV了。

然而，亨利奇團(tuán)隊(duì)回國后卻發(fā)現(xiàn)，一名停藥12周的“波士頓病人”體內(nèi)又檢測到HIV，另一名“波士頓病人”也在停藥32周后發(fā)現(xiàn)HIV“回歸”。對(duì)此，亨利奇和其他專業(yè)人員的推測是，由于移植的供者骨髓沒有CCR5Δ32突變基因，因而不能抗御HIV，一旦停藥時(shí)間較長，隱藏于患者體內(nèi)的HIV又會(huì)死灰復(fù)燃，興風(fēng)作浪。

CCR5只是一種因素

CCR5分子在阻止HIV進(jìn)入人的T細(xì)胞上只是發(fā)揮了一方面的作用。實(shí)際上，HIV入侵T細(xì)胞要借助多種力量，一是T細(xì)胞表面的CD4糖蛋白分子（所以被HIV入侵的T細(xì)胞也稱為CD4T細(xì)胞）；二是T細(xì)胞上另兩個(gè)輔助受體分子中的任何一個(gè)，即CCR5和CXCR4分子，它們就像T細(xì)胞大門上的門把手，可以被HIV識(shí)別并借力，由此進(jìn)入T細(xì)胞。

要阻止HIV入侵，可以讓CCR5和CXCR4基因突變或者被敲除，不再在T細(xì)胞上表達(dá)生成CCR5和CXCR4分子，就不會(huì)讓HIV識(shí)別和借力，從而阻止HIV入侵。而且，此前的研究已經(jīng)確認(rèn)，需要純合子的CCR5Δ32基因突變，才能使CCR5這個(gè)小蛋白分子不再在細(xì)胞表面表達(dá)，從而讓HIV找不著北。

CCR5Δ32基因突變是指，CCR5基因編碼區(qū)域第185號(hào)氨基酸后面發(fā)生32個(gè)堿基缺失時(shí)，就不能編碼產(chǎn)生這種蛋白分子。實(shí)際上，在所有人群中都有極少部分人有這種基因變異，因而會(huì)抵御HIV的感染。其中，俄羅斯高加索人的CCR5Δ32基因變異率最高，約12%；歐美白人的變異率為8%～10%；黑人的變異率為1.6%；中國人的變異率可能最低，約0.23%（對(duì)1300人的基因測定只有3個(gè)人具備這種變異）。

如果依靠骨髓移植來治療艾滋病，就得同時(shí)具備兩個(gè)條件：人類白細(xì)胞表面抗原配型相符（HLA相容性越好，器官或干細(xì)胞移植后排斥反應(yīng)的概率越低）和供者需要有CCR5Δ32基因突變。但要同時(shí)滿足這兩項(xiàng)要求很不容易。

另一方面，移植帶有CCR5Δ32突變基因的骨髓（干細(xì)胞）來治療艾滋病，也有一個(gè)因素需要評(píng)估，即患者體內(nèi)的HIV病毒庫有多少，貯藏的HIV是多還是少，以及HIV是否處于休眠狀態(tài)。

當(dāng)HIV感染者和發(fā)病者接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的雞尾酒療法時(shí)，HIV也學(xué)會(huì)了躲避和休眠，以此來避免藥物對(duì)它們的抑制和攻擊。大量的研究表明，HIV藏身的地方是骨髓、淋巴結(jié)、淋巴液以及腸黏膜中的某些部位。即便它們沒有在貯藏庫里隱藏，而是進(jìn)入了T細(xì)胞，在面臨抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物時(shí)，也會(huì)偽裝起來，就像一些動(dòng)物遇到天敵時(shí)裝死一樣，休眠也是它們對(duì)付藥物治療的另一種方式。

當(dāng)然，如果通過多次移植骨髓（干細(xì)胞）進(jìn)行治療，可能會(huì)逐漸清除患者體內(nèi)隱藏和休眠的HIV，但是，這樣的治療費(fèi)用高昂，至少是數(shù)十萬美元，一般病人可能難以承擔(dān)。

把T細(xì)胞改造成CCR5突變細(xì)胞

既然同時(shí)找到既符合配型，又擁有CCR5Δ32突變基因的供者比較困難，這也啟發(fā)研究人員，是否可以用基因剪刀來改造患者體內(nèi)的T細(xì)胞，使其擁有CCR5Δ32突變基因，同樣可以抵御HIV。

具體方法是，把患者的T細(xì)胞提取出來，再用鋅指核酶（一種基因剪刀）改造患者的T細(xì)胞基因，在生成CCR5Δ32突變的CD4T細(xì)胞后，再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。

現(xiàn)在，美國賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員已經(jīng)在對(duì)艾滋病病人嘗試用這種方法，初步試驗(yàn)表明，在改造患者的T細(xì)胞回輸其體內(nèi)后一周，CCR5Δ32突變的CD4T細(xì)胞比例迅速上升。不過，在數(shù)周時(shí)間里，患者血液中這種經(jīng)過改造的基因突變T細(xì)胞又會(huì)逐漸回落，因此，需要反復(fù)改造患者的T細(xì)胞并回輸其體內(nèi)。如此，就會(huì)既增加風(fēng)險(xiǎn)，費(fèi)用也相當(dāng)高昂。但是，研究人員并沒有放棄，一家名為Sangamo Therapeutics的公司進(jìn)行的改造T細(xì)胞成為CCR5基因突變T細(xì)胞的研究現(xiàn)在已進(jìn)入臨床第二期，也許過一段時(shí)間就會(huì)有更多的好結(jié)果。

在人的T細(xì)胞上，還有另一種能被HIV識(shí)別的分子CXCR4。如果通過基因剪刀能讓患者的T細(xì)胞中的CXCR4基因變異，也可以讓這種分子無法在T細(xì)胞表面表達(dá)和生成，從而讓HIV無法借力，難以入侵T細(xì)胞。因?yàn)?，?duì)HIV入侵T細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，HIV必須同時(shí)借助于CD4分子及CCR5和CXCR4中的任意一種分子。不過，這也需要長期的探索。

“引蛇出洞”

根治艾滋病的另一個(gè)重要前提是，需要清除患者體內(nèi)隱藏于病毒庫的HIV，也要讓休眠的HIV現(xiàn)身，這樣才能比較完全和徹底的消滅HIV。而且，這樣的方法只需要服用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物就有可能治愈艾滋病，比骨髓移植更實(shí)用，所有病人都用得起和用得上。此前，僅僅用雞尾酒療法就出現(xiàn)了患者體內(nèi)查不出HIV的治療效果。

2011年，美國約翰霍普金斯兒童醫(yī)療中心的醫(yī)護(hù)人員對(duì)一名HIV感染女嬰（母嬰垂直傳播導(dǎo)致的，稱為“密西西比病人”）在出生后29天就進(jìn)行雞尾酒療法治療，一直治療了18個(gè)月，然后檢測其體內(nèi)的HIV為陰性。醫(yī)護(hù)人員對(duì)其停止治療后10個(gè)月，仍未在體內(nèi)查到HIV。因此，2013年，醫(yī)護(hù)人員宣布“功能性治愈”了“密西西比病人”。

但是，2014年7月，對(duì)“密西西比病人”進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)HIV卷土歸來。對(duì)此，密西西比大學(xué)醫(yī)學(xué)中心兒科醫(yī)生、“密西西比病人”的主治大夫之一漢娜·蓋伊也難以解釋原因。后來的研究結(jié)果表明，HIV可以休眠和潛伏。治療團(tuán)隊(duì)由此推測，可能是藥物治療時(shí)，“密西西比病人”體內(nèi)的一部分HIV休眠和潛伏了起來，雖然大部分HIV被藥物消滅了，但在停藥后，少部分隱藏和休眠的HIV感知到危險(xiǎn)期已經(jīng)過去，又紛紛復(fù)蘇，重新攻擊T細(xì)胞。

“密西西比病人”的治療經(jīng)過和HIV的隱藏與休眠也啟發(fā)了研究人員，如果能把HIV感染者和發(fā)病者體內(nèi)潛伏和休眠的HIV吸引出來，僅靠藥物就有可能治愈艾滋病?，F(xiàn)在美國加州舊金山格萊斯頓研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)，一種稱為SMYD2的甲基轉(zhuǎn)移酶是HIV潛伏和隱藏的關(guān)鍵因素，如果能抑制這種酶，就有可能激活潛伏在T細(xì)胞、骨髓等處的HIV，讓它們?cè)萎吢丁Ｈ绻瑫r(shí)使用SMYD2的抑制劑和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，就有可能徹底清除患者體內(nèi)的HIV，或許就有可能讓“密西西比病人”得到徹底治愈，因?yàn)榘滩≡皆缰委煟驮饺菀撰@得根治的療效。

對(duì)艾滋病的深入研究表明，無論是通過基因療法、藥物療法還是其他療法，都有可能是條條大路通羅馬，研究人員正在為徹底治愈艾滋病而不懈努力。