HbA1c對高原不同血紅蛋白人群糖代謝異常診斷價(jià)值的研究

孫曾梅 王溯源 何華 孫舒瑤 葉燕 姚璿羽 龍文春 張惠勤 張成慧 李明霞 唐冬梅 鄔云紅

西藏自治區(qū)人民政府駐成都辦事處醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科 成都，610041

HbA1c是血液中葡萄糖與血紅蛋白β鏈N末端纈氨酸殘基以共價(jià)鍵結(jié)合的非酶促的穩(wěn)定化合物，反映過去2～3個(gè)月的平均血糖水平[1]。2009年國際專家委員會(huì)建議將HbA1c≥6.5%作為糖尿病診斷的切點(diǎn)，隨后得到WHO[2]及ADA[3]的采納。然而大量研究顯示，高原人群HbA1c受低氧繼發(fā)的血紅蛋白數(shù)量升高而改變[4]。紀(jì)立農(nóng)在“中國HbA1c教育計(jì)劃”中特別指出：分析高海拔地區(qū)HbA1c檢測結(jié)果時(shí)應(yīng)格外謹(jǐn)慎[5]。然而，目前就HbA1c對高原人群糖代謝異常的診斷價(jià)值是否也受血紅蛋白數(shù)量的影響尚不明確。因此，本研究選取高原不同血紅蛋白水平的人群，分析HbA1c對其糖尿病和糖尿病前期的診斷準(zhǔn)確性、最佳切點(diǎn)值等，旨在為HbA1c運(yùn)用于高原糖代謝異常的診斷工作提供參考依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 納入18～70歲，來自西藏高原(平均海拔≥3 000 m)的健康體檢者904人，其中男性598人(66.2%)，女性306人(33.8%)，平均年齡(43.8±11.8)歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)>100 U/L；肌酐>212 μmol/L；貧血：男性血紅蛋白<120 g/L，女性血紅蛋白<110 g/L；妊娠期及月經(jīng)期婦女；離開高原≥3個(gè)月；合并有甲狀腺疾病、血液系統(tǒng)疾病、自身免疫系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重的心、肝、腎疾病、腫瘤、感染、手術(shù)等應(yīng)激狀態(tài)；既往有糖尿病病史；近3個(gè)月服用過激素類藥物。根據(jù)我國高原紅細(xì)胞增多癥(HAPC)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，將受試者分為3組：正常血紅蛋白組：男性：血紅蛋白<160 g/L，女性：血紅蛋白<150 g/L；高血紅蛋白組：男性：160 g/L≤血紅蛋白<200 g/L，女性：150 g/L≤血紅蛋白<180 g/L；HAPC組：男性：血紅蛋白≥200 g/L，女性：血紅蛋白≥180 g/L；參照1999年WHO診斷糖尿病和糖尿病前期的標(biāo)準(zhǔn)，以空腹血糖和餐后2 h血糖(2 hPG)結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)診斷糖代謝狀態(tài)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，研究對象均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 記錄患者的年齡、性別，測量身高、體重、血壓，計(jì)算體重指數(shù)。過夜空腹8～12 h，次晨空腹采集靜脈血檢測空腹血糖、HbA1c、血常規(guī)和血脂等生化指標(biāo)。5 min內(nèi)口服75 g葡萄糖，2 h后再次抽取靜脈血檢測2 hPG。HbA1c采用離子交換高效液相色譜法(美國Bio-Rad公司D-10)檢測。血糖均在釆血后30 min內(nèi)分離血漿，采用葡萄糖氧化酶法測定。血常規(guī)通過全自動(dòng)全血細(xì)胞分析儀進(jìn)行分析(日本希森美康有限公司，SYMEX XT-1800i)。血脂、肝功能等生化指標(biāo)采用全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行檢測(日本株式會(huì)社日立科學(xué)系統(tǒng)有限公司，HITACHI 7180)。

2 結(jié)果

2.1 研究對象的一般資料 正常血紅蛋白組、高血紅蛋白組和HAPC組新診斷的糖尿病患者分別為58例(12.6%)、35例(10.5%)、15例(13.4%)。糖尿病前期者分別為59人(12.8%)、44人(13.3%)、35人(31.3%)。HAPC組血壓、血紅蛋白、HbA1c等高于正常血紅蛋白組(P均<0.05)，男性血紅蛋白升高的比率高于女性(P<0.05)，3組年齡、糖尿病家族史及總膽固醇均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表1)。

2.2 HbA1c診斷不同血紅蛋白組糖尿病和糖尿病前期的ROC結(jié)果 ROC顯示， HbA1c診斷糖尿病和糖尿病前期的最佳切點(diǎn)值分別為：正常血紅蛋白組6.1%、5.8%；高血紅蛋白組6.5%、5.9%；HAPC組7.1%、6.2%。3組HbA1c診斷糖尿病和糖尿病前期的ROC曲線下面積隨血紅蛋白水平升高逐漸下降，分別為0.96和0.73、0.91和0.72、0.74和0.61(圖1)。并且HAPC組HbA1c診斷糖尿病的特異性和靈敏性均最低(表2)。

3 討論

根據(jù)國際高原醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)定義，海拔在1 500 m以上的區(qū)域統(tǒng)稱為高原。目前，世界范圍內(nèi)長期高原居住者已超過4億。美國中部有超過3千萬人口居住在高原，秘魯高原人口高達(dá)總?cè)丝诘娜种籟6]。我國西藏高原人口也已超過300萬[7]。近年，高原人群HbA1c隨血紅蛋白升高的趨勢已受到內(nèi)分泌學(xué)者的廣泛關(guān)注[8]。由此推測，高原人群HbA1c診斷糖代謝異常的切點(diǎn)值也可能隨血紅蛋白水平升高而上調(diào)，本研究用事實(shí)驗(yàn)證了該假設(shè)的科學(xué)性。以空腹血糖和2 hPG為金標(biāo)準(zhǔn)，HbA1c診斷高原糖尿病和糖尿病前期的最佳切點(diǎn)值均隨高原人群血紅蛋白水平的升高而升高。其中HAPC組HbA1c診斷糖尿病和糖尿病前期的切點(diǎn)高達(dá)7.1%和6.2%。李婭等[9]對平均海拔1 900 m的昆明高原人群進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，同樣是以空腹血糖和2 hPG為金標(biāo)準(zhǔn)，高原人群HbA1c診斷糖尿病的最佳切點(diǎn)值為7.1%。呂雪梅等[10]研究顯示，拉薩藏族人群中HbA1c≥6.5%是糖尿病的最佳診斷切點(diǎn)。ADA推薦的HbA1c≥6.5%為糖尿病的診斷切點(diǎn)，但該數(shù)據(jù)均來源于美國人群，而亞洲、日本和韓國學(xué)者進(jìn)行的相關(guān)研究證實(shí)，診斷糖尿病采用的HbA1c切點(diǎn)值為6.1%和5.6%，明顯低于美國的6.5%[11]。我國北京、上海、廣州等地學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，HbA1c的切點(diǎn)值為6.2%～6.4%診斷糖尿病更適合中國人群[12-14]。綜上所述，高原人群HbA1c診斷糖尿病和糖尿病前期的切點(diǎn)不能采用平原其他種族的標(biāo)準(zhǔn)，否則會(huì)使該人群糖代謝異常的誤診率增加。

表1 研究人群的一般資料

注：HAPC組：高原紅細(xì)胞增多癥組；2 hPG：餐后2 h血糖；ALT:谷丙轉(zhuǎn)氨酶；HDL-C：高密度脂蛋白-膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白-膽固醇；1 mmHg=0.133 kPa

表2 HbA1c在不同血紅蛋白組診斷糖尿病和糖尿病前期的比較

注：DM:糖尿??；Pre-DM：糖尿病前期；HAPC組：高原紅細(xì)胞增多癥組

進(jìn)一步對HbA1c診斷高原人群糖代謝異常的準(zhǔn)確性進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：分別以7.1%和6.2%為切點(diǎn)，HbA1c診斷高原糖尿病和糖尿病前期的靈敏性、特異性和ROC 曲線下面積均隨血紅蛋白水平升高而下降。尤其是HAPC組HbA1c診斷糖尿病的靈敏性降至0.57，特異性降至0.82，ROC曲線下面積僅0.74。Bazo-Alvarez等[15]對秘魯2 900～3 100 m高原人群和平原人群進(jìn)行分析顯示，分別以空腹血糖≥7.0 mmol/L和≥5.6 mmol/L為金標(biāo)準(zhǔn)診斷糖尿病和糖尿病前期，HbA1c≥6.5%診斷糖尿病的靈敏性在高原人群顯著低于平原人群(40.9%比87.3%)，ROC曲線下面積也是高原明顯低于平原(0.74比0.95)。以HbA1c≥5.7%為切點(diǎn)，糖尿病前期的ROC 曲線下面積也呈現(xiàn)同樣的趨勢(0.57比0.68)。從金標(biāo)準(zhǔn)的選擇來看，本研究完善了口服葡萄糖耐量試驗(yàn)，同時(shí)采用了空腹血糖和2 hPG，提高了糖代謝異常診斷的準(zhǔn)確性。同時(shí)筆者的研究人群來源于西藏高原，平均海拔在3 000 m以上，HAPC人群的比例增加，為本研究納入足夠的人群分析不同血紅蛋白亞組HbA1c對糖代謝異常的診斷價(jià)值差異奠定了基礎(chǔ)。從既往的研究中，筆者僅發(fā)現(xiàn)HbA1c可能不適合高原人群血糖評估及糖代謝異常的診斷[8]。但通過亞組分析，筆者發(fā)現(xiàn)高原人群中，對正常血紅蛋白人群而言， HbA1c診斷糖代謝異常的指標(biāo)中，無論是診斷切點(diǎn)，還是特異性、靈敏性及ROC曲線下面積，均與既往平原人群的相關(guān)研究結(jié)果類似。因此，高原人群和平原人群HbA1c診斷糖代謝結(jié)果差異可能主要體現(xiàn)在高海拔HAPC人群。

HAPC人群HbA1c診斷切點(diǎn)上調(diào)及HbA1c對其糖代謝異常的診斷特異性、靈敏性和ROC曲線下面積不佳的原因可能主要與其HbA1c水平隨血紅蛋白水平升高而升高有關(guān)。HAPC人群血紅蛋白水平升高，其糖基化位點(diǎn)增加是HbA1c水平升高的主要原因[16]。此外，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，HAPC人群除血紅蛋白數(shù)量改變外，血紅蛋白結(jié)構(gòu)發(fā)生改變以提高攜氧親和力，也是高原人群適應(yīng)低氧環(huán)境的另一重要機(jī)制[17]。而血紅蛋白的這種結(jié)構(gòu)發(fā)生改變則可能提高糖基化速率，進(jìn)而影響HbA1c的水平。HbA1c水平升高是因?yàn)楦哐t蛋白而非高血糖所致的現(xiàn)象，嚴(yán)重削弱了HbA1c對HAPC人群糖代謝異常的診斷價(jià)值。

綜上所述，本研究進(jìn)一步明確了高原人群中HbA1c的診斷局限性主要表現(xiàn)在HAPC人群中。提示該類人群應(yīng)該重視口服葡萄糖耐量試驗(yàn)，利用空腹血糖和2 hPG準(zhǔn)確評估其糖代謝狀態(tài)，避免過度治療。因此，有必要進(jìn)一步探究不受血紅蛋白影響的血糖監(jiān)測指標(biāo)，如糖化血清白蛋白對HAPC人群的糖代謝異常的診斷價(jià)值。