DPMAS序貫血漿置換治療乙型肝炎病毒相關(guān)慢加急性肝衰竭的短期療效

農(nóng)村立，郭 塹,韋秋芳,黃金麗,彭雪寒

(廣西醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院/柳州市工人醫(yī)院感染性疾病科，廣西柳州 545005)

慢加急性肝衰竭是在慢性肝病基礎(chǔ)上短期內(nèi)發(fā)生急性或亞急性肝功能失代償?shù)呐R床癥候群，是我國(guó)最為常見(jiàn)的肝衰竭臨床類(lèi)型，主要病因是乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染[1]。慢加急性肝衰竭病死率可高達(dá)60%～70%，且近年來(lái)有逐漸升高的趨勢(shì)[2-3]。慢加急性肝衰竭一旦確診，在采用內(nèi)科綜合治療的基礎(chǔ)上，應(yīng)早期進(jìn)行人工肝治療，并根據(jù)病情發(fā)展情況進(jìn)行肝移植[1]。本研究對(duì)比觀察了雙重血漿分子吸附系統(tǒng)(double plasma molecular adsorb system，DPMAS)序貫血漿置換(plasma exchange，PE)和單純PE兩種非生物型人工肝治療方法在12周內(nèi)的短期療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 以2015年1月至2017年12月在廣西醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院住院治療的乙型肝炎病毒相關(guān)慢加急性肝衰竭患者為研究對(duì)象。所有患者均為HBV感染者，診斷符合2012年《肝衰竭診療指南》[1]，排除合并其他肝炎病毒感染及合并人類(lèi)免疫缺陷病毒感染者，排除膽汁性、酒精性肝病及自身免疫性肝病，排除藥物中毒導(dǎo)致的肝衰竭，排除肝臟腫瘤或接受肝移植患者，排除伴有腎臟基礎(chǔ)疾病引起的腎功能不全或長(zhǎng)期抗凝治療的患者。所有患者住院期間均接受相類(lèi)似的抗病毒、護(hù)肝、對(duì)癥支持等內(nèi)科綜合治療。本研究由本院倫理委員會(huì)審核通過(guò)且所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2分組方法 利用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組和對(duì)照組。觀察組人工肝治療采用DPMAS序貫PE技術(shù)，即采用先行PE后行DPMAS的方案；對(duì)照組采用PE方案。

1.3設(shè)備與耗材 偉力WLXGX-8888；MPS05血漿分離器(意大利貝爾克)，HA330-Ⅱ樹(shù)脂血液灌流器(珠海健帆)，BS330血漿膽紅素吸附柱(珠海健帆)，雙腔深靜脈導(dǎo)管(益心達(dá))，一次性體外循環(huán)血液管路(天益好)。

1.4方法 PE方法：術(shù)前按血漿置換模式連接管路，肝素化預(yù)沖洗管路方法同前，治療前常規(guī)使用地塞米松5 mg靜脈注射、10%葡萄糖酸鈣20 mL加入5%葡萄糖氯化鈉250 mL中靜脈滴注，預(yù)防過(guò)敏；置換液采用新鮮冰凍血漿；術(shù)中血流速度100～150 mL/min，血漿分離速度20～30 mL/min。每次血漿置換量為 2 000～2 500 mL；治療結(jié)束后用硫酸魚(yú)精蛋白注射液對(duì)抗肝素，劑量為肝素總量的一半(最多不超過(guò)50 mg)，每次治療時(shí)間為120～180 min，治療間隔3～5 d，根據(jù)病情決定治療次數(shù)。

DPMAS序貫PE方法：術(shù)前按血漿置換模式連接管路，血漿置換量1 000～2 000 mL，操作方法同PE。DPMAS序貫治療前需要預(yù)先用0.9%生理鹽水1 000 mL進(jìn)行預(yù)沖，排盡管路及柱體內(nèi)氣體，再用500 mL肝素鈉生理鹽水(含肝素鈉20 mg)進(jìn)行肝素化預(yù)沖，10～30 min達(dá)到肝素化后將整個(gè)管路密閉；選擇肝素鈉10～20 mg作為抗凝劑，并根據(jù)病情及凝血功能調(diào)整用量；術(shù)中血流速度100～120 mL/min，控制血漿分離速度20～30 mL/min，吸附時(shí)間一般為120～180 min或血漿處理量3 600～5 400 mL；治療結(jié)束用硫酸魚(yú)精蛋白注射液對(duì)抗肝素，劑量為肝素總量的一半(最多不超過(guò)50 mg)；治療間隔3～5 d，根據(jù)患者病情決定治療次數(shù)。

1.5觀察指標(biāo)和隨訪 以人工肝治療前1天作為隨訪起點(diǎn)，收集所有患者的臨床資料，包括性別、年齡、隨訪起點(diǎn)后的住院時(shí)間、人工肝治療次數(shù)、血漿用量、血清總膽紅素(TBIL)、清蛋白(ALB)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、凝血酶原時(shí)間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)等；以患者隨防12周內(nèi)生存或死亡為隨訪終點(diǎn)。終點(diǎn)判斷標(biāo)準(zhǔn)：住院期間患者病情惡化、放棄搶救治療出院或死亡判斷為死亡病例；患者12周后返院復(fù)診為生存病例；對(duì)于未復(fù)診者，電話隨訪確定患者生存或死亡。

2 結(jié) 果

2.1一般資料 共64例符合入選要求的病例進(jìn)入研究，男55例(85.9%)，女9例(14.1%)，年齡24～66歲，平均(39.30±8.65)歲。其中觀察組(DPMAS+PE)33例，對(duì)照組(PE)31例，所有患者人工肝治療前臨床資料和血清生化指標(biāo)見(jiàn)表1。

2.2人工肝治療后的臨床資料 64例患者經(jīng)人工肝治療并完成12周隨訪，觀察組(DPMAS+PE)生存者27例，對(duì)照組(PE)生存者25例，兩組生存率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(81.82%vs. 80.64%,χ2=0.184，P=0.831)。兩組患者隨訪期間人工肝治療次數(shù)、血漿用量和住院時(shí)間，見(jiàn)表2。

2.3人工肝治療對(duì)生存患者血清生化學(xué)指標(biāo)的影響 隨訪12周，55例生存患者治療前后臨床資料和血清生化指標(biāo)，見(jiàn)表3。其中存活患者中，觀察組的平均血清總膽紅素在2周、4周的隨訪觀察中分別下降了49.84%和52.07%，較對(duì)照組的29.74%和46.08%更有優(yōu)勢(shì)；同時(shí)，4周內(nèi)對(duì)照組蛋白丟失和INR增加的情況也較對(duì)照組明顯。兩組患者血清總膽紅素變化趨勢(shì)，見(jiàn)圖1；血清清蛋白時(shí)間變化趨勢(shì)，見(jiàn)圖2；血清INR比較變化趨勢(shì)，見(jiàn)圖3。

表1 64例患者人工肝治療前臨床資料和血清生化學(xué)指標(biāo)

表2 64例患者人工肝治療后的臨床資料

表3 55例生存患者治療前后血清生化指標(biāo)比較

續(xù)表3 55例生存患者治療前后血清生化指標(biāo)比較

圖2 患者血清清蛋白變化趨勢(shì)

圖3 患者血清INR變化趨勢(shì)

3 討 論

單純PE技術(shù)雖然具有技術(shù)簡(jiǎn)單，醫(yī)療成本相對(duì)較低的特點(diǎn)，但在臨床用血日益緊張的形式下，單純PE的人工肝臨床應(yīng)用正逐漸受到限制。DPMAS技術(shù)的出現(xiàn)，很大程度上緩解了人工肝技術(shù)對(duì)于患者外源血漿的需求壓力。在人工肝治療中，將分離出的血漿依次送入BS330膽紅素吸附柱、HA330-Ⅱ型血液灌流器后再回入患者體內(nèi)，這種全新的組合方式，利用了廣譜吸附劑和特異性吸附劑，使得DPMAS不僅能夠吸附膽紅素，還能清除炎癥介質(zhì)，又彌補(bǔ)了特異性吸附膽紅素的不足，因此理論上DPMAS技術(shù)不需要外源血漿亦可開(kāi)展[4-6]。但在治療HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭的實(shí)際臨床應(yīng)用中，發(fā)現(xiàn)其臨床療效往往不如PE[7-9]，因此DPMAS聯(lián)合PE是人工肝治療中平衡血漿用量和臨床療效的捷徑[10-12]。

本研究發(fā)現(xiàn)，85.9%的患者采用DPMAS序貫PE技術(shù)或單純PE治療后肝功能均獲得較好改善，12周內(nèi)隨訪兩組的生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.184，P=0.831)，提示在治療乙型肝炎病毒相關(guān)慢加急性肝衰竭中，短期內(nèi)DPMAS序貫PE相對(duì)于單純PE技術(shù)而言并未使得患者獲得更高的生存收益，但大部分患者治療后肝功能改善。但在4周內(nèi)的隨訪觀察中，DPMAS序貫PE技術(shù)的血清膽紅素清除效率和下降趨勢(shì)較單純PE技術(shù)更為明顯，觀察組的平均血清總膽紅素在2周、4周的隨訪觀察中分別下降了49.84%和52.07%，較對(duì)照組的29.74%和46.08%更有優(yōu)勢(shì)，可見(jiàn)采用DPMAS序貫PE技術(shù)使得在減少人工肝治療次數(shù)和縮短住院時(shí)間上均優(yōu)于單純PE技術(shù)。

本研究也發(fā)現(xiàn)，在人工肝治療期間(4周內(nèi))，DPMAS序貫PE對(duì)于血漿清蛋白和凝血功能的影響相對(duì)于單純PE治療更為明顯，但結(jié)束人工肝治療后，隨著病情的改善，低蛋白血癥和凝血功能異常均能得到恢復(fù)。分析原因，考慮與人工肝治療中選用的血漿分離器未能很好分離血漿中清蛋白和術(shù)后肝素化中和不充分相關(guān)，提示雖然聯(lián)合PE能一定程度彌補(bǔ)單純DPMAS無(wú)法補(bǔ)充凝血因子、清蛋白的不足，但畢竟血漿內(nèi)此類(lèi)相關(guān)成分含量較少，對(duì)低蛋白血癥和凝血異常的改善有限。因此在人工肝治療期間，應(yīng)重視DPMAS序貫PE有清蛋白丟失及PT延長(zhǎng)的不良反應(yīng)，選擇能有效分離血漿清蛋白的選擇性血漿分離器，并及時(shí)給予對(duì)癥治療有助于減少血漿清蛋白丟失和PT延長(zhǎng)的不良反應(yīng)。另外，實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)采用DPMAS序貫PE方法，只需一臺(tái)人工肝機(jī)即可完成全部治療操作，節(jié)約了血液管路耗材，不僅為患者節(jié)約了治療費(fèi)用，而且減少了更換血路所帶來(lái)的醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)和并發(fā)癥，更有助于提高患者的臨床療效和保障醫(yī)療安全。

本研究標(biāo)明，DPMAS序貫PE不僅可以有效降低血清膽紅素水平，清除肝衰竭毒素，改善肝功能，還具有減少血漿用量，減少人工肝治療次數(shù)和縮短住院時(shí)間的臨床優(yōu)勢(shì)，是治療乙型肝炎病毒相關(guān)慢加急性肝衰竭一種行之有效的治療手段。