同胞異基因造血干細(xì)胞移植治療急性髓細(xì)胞白血病121例臨床分析

章忠明，李橋川，劉練金，羅 琳，施玲玲，吳梅青，賴永榕

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科，南寧 530021)

急性髓細(xì)胞白血病(acute myelogenous leukemia,AML)是成人常見的一種惡性血液系統(tǒng)腫瘤[1]，其主要治療方法有化療、造血干細(xì)胞移植、靶向治療及免疫治療等[2]。異基因造血干細(xì)胞移植(allogenic hematopoietic stem cell transplantation,Allo-HSCT) 是目前治愈AML的唯一方法[3-4]。人類白細(xì)胞抗原(HLA)相合同胞供者Allo-HSCT用于AML治療將近50年，是目前Allo-HSCT治療AML的主要供者來源[5]。本研究回顧性分析本院近10年來121例HLA相合同胞供者Allo-HSCT治療AML的臨床資料和療效，為今后提高AML患者同胞移植療效提供一定的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究納入2008年1月1日至2017年12月31日在本科行HLA相合同胞Allo-HSCT患者共計(jì)121例。其中AML-M0 1例，AML-M1 6例，AML-M2 38例，AML-M3 3例，AML-M4 38例，AML-M5 23例，AML-M6 7例，未能分型AML 5例；本研究獲得本院倫理委員會審核通過，所有患者移植前均簽署移植知情同意書。

1.2預(yù)處理方案 77例患者采用白消安(Busulfan,BU)+環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide,CTX)或者改良BU+CTX+阿糖胞苷(Cytorabine,Ara-c)預(yù)處理方案；44例患者采用去甲基氧柔紅霉素(Idarubicin,IDA)+BU/CY預(yù)處理方案。

1.3造血干細(xì)胞動員、采集和移植方式 (1)外周血干細(xì)胞移植：供者經(jīng)重組人粒細(xì)胞集落刺激因子動員，于動員第5～6天采集外周血造血干細(xì)胞輸注。(2)骨髓聯(lián)合外周血干細(xì)胞移植：供者經(jīng)重組人粒細(xì)胞集落刺激因子動員，第4天采集骨髓后輸注，第5天采集外周血造血干細(xì)胞回輸。

1.4移植物抗宿主病(graft versus host disease,GVHD)預(yù)防方案 HLA相合同胞移植采用本科常用的環(huán)孢素+嗎替麥考酚酯+甲氨蝶呤的三聯(lián)GVHD預(yù)防方案[6]，環(huán)孢素(3 mg·kg-1·d-1)于移植前1天開始24 h靜脈滴注，當(dāng)患者胃腸道功能恢復(fù)時(shí)改為環(huán)孢素口服，維持環(huán)孢素血藥谷濃度為200～400 ng/mL,甲氨蝶呤(移植后第1天15 mg/m2，移植后第3、6、11天10 mg/m2)，嗎替麥考酚酯250 mg(每天2次，從干細(xì)胞回輸前1 d用至移植后30 d)。其中29例患者在此方案基礎(chǔ)上加用抗人胸腺細(xì)胞球蛋白(Anti-thymocyte globulin,ATG)4.5 mg/kg預(yù)防GVHD。GVHD診斷標(biāo)準(zhǔn)及分型、分度標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[7-8]。

1.5植活標(biāo)準(zhǔn)及植入證據(jù) 移植后中性粒細(xì)胞絕對值連續(xù)3 d超過0.5×109/L的首日為中性粒細(xì)胞植活時(shí)間，血小板連續(xù)7 d超過20×109/L的首日為血小板植活時(shí)間。以性別染色體、DNA指紋圖作為供者植入證據(jù)的判定指標(biāo)。

1.6隨訪 隨訪至2018年3月31日，采用電話、門診及住院記錄等隨訪方式。評價(jià)患者植活情況、急慢性GVHD發(fā)生情況、總生存(OS)率、無病生存(DFS)率、復(fù)發(fā)率并對影響患者生存的因素進(jìn)行分析。

2 結(jié) 果

2.1移植患者的臨床特征 根據(jù)移植患者的移植前疾病緩解狀態(tài)分為移植前緩解組和移植前未緩解組，其臨床特征見表1。

表1 兩組患者臨床特征比較

2.2造血重建和植入情況 121例患者輸注的造血干細(xì)胞單個(gè)核細(xì)胞中位數(shù)為13.7×108/kg[(5.27～24.47)×108/kg],CD34+細(xì)胞中位數(shù)為6.23×106/kg[(1.31～29.60)×106/kg]。120例患者均植活，120例患者中性粒細(xì)胞植入中位時(shí)間為11 d(8～21 d)，血小板植入中位時(shí)間為14 d(8～32 d)，其中1例患者因移植后11 d出現(xiàn)神志改變自動出院。

2.3GVHD分析 120例植入患者中有11例患者發(fā)生急性GVHD ，急性GVHD發(fā)生率為9.2%(11/120)，Ⅰ度急性GVHD 1例，Ⅱ～Ⅳ度急性GVHD 10例，Ⅱ～Ⅳ度急性GVHD發(fā)生率為8.3%(10/120)；113例患者存活3個(gè)月以上，其中有26例患者發(fā)生慢性GVHD，慢性GVHD累積發(fā)生率為 23.0%(26/113),其中局限型慢性GVHD 15例，廣泛型慢性GVHD 11例，慢性GVHD累及臟器主要為皮膚、口腔、肝臟、眼睛、關(guān)節(jié)及肺等。

2.4復(fù)發(fā)及死亡原因分析 121例患者中有29例復(fù)發(fā)，3年累積復(fù)發(fā)率為24.0%(29/121)，復(fù)發(fā)中位時(shí)間為移植后120 d(30～780 d)，2例為中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)，27例為髓內(nèi)復(fù)發(fā)。移植前緩解組與未緩解組復(fù)發(fā)情況比較見表2。本組患者共計(jì)44例患者死亡，死亡原因分別為復(fù)發(fā)28例，急性GVHD 2例，廣泛型慢性GVHD 1例，重癥肺炎8例，重型肝炎1例，單純紅細(xì)胞再生障礙性貧血1例，預(yù)處理毒性1例，腦出血1例，死因不明1例;移植相關(guān)死亡率為13.2%。

表2 兩組患者復(fù)發(fā)情況比較(n)

2.5生存分析 患者中位隨訪時(shí)間23個(gè)月(1～122個(gè)月),121例患者中有77例存活，44例死亡，所有患者預(yù)期3年OS率為63.6%±3.4%,預(yù)期3年DFS率為62.0%±1.8%，見圖1、2。

圖1 患者OS

圖2 患者DFS

2.6移植前疾病狀態(tài)對生存的影響 移植前緩解組和未緩解組3年預(yù)期OS率分別為72.3%±13.1%和33.3%±11.4%，3年預(yù)期DFS率分別為71.3%±10.7%和29.6%±3.3%。無論3年OS率還是DFS率，移植前緩解組均高于未緩解組(P<0.01)，見圖3。

CR：移植前緩解組；NR：移植前未緩解組

圖3 兩組患者OS與DFS比較

3 討 論

AML是一種成人常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，Allo-HSCT是目前唯一能治愈AML的方法[9]。BERRANGER等[10]回顧性分析226例AMLL-CR1患者接受HLA全相合同胞Allo-HSCT治療結(jié)果，采用BU/CY與TBI/CY預(yù)處理方案，80例(35.4%)患者合并有Ⅱ度以上急性GVHD，30例(13.3%)患者合并有局限型或廣泛型慢性GVHD，5年和10年OS率分別為62.5%和61.8%，5年和10年DFS率分別為55.3%和54.6%，復(fù)發(fā)率30.4%，移植相關(guān)死亡率為18%[10]。本研究結(jié)果顯示121例AML患者接受HLA相合同胞Allo-HSCT治療，3年OS率為63.6%±3.4%，3年DFS率為62.0%±1.8%，3年累積復(fù)發(fā)率為24.0%，移植相關(guān)死亡率為13.2%，死亡原因主要為原發(fā)病復(fù)發(fā)和重癥肺部感染，說明HLA相合同胞Allo-HSCT可以治愈AML患者，應(yīng)當(dāng)考慮改進(jìn)預(yù)處理方案和加強(qiáng)對肺部感染的控制，進(jìn)一步提高移植療效。

GVHD是Allo-HSCT的主要并發(fā)癥，不但影響患者生存而且影響患者生活質(zhì)量[11]。近年來由于GVHD預(yù)防方案的改進(jìn)，GVHD發(fā)生率較以前降低。一項(xiàng)來自國內(nèi)的多中心臨床研究報(bào)道了2010-2013年219例AML患者接受HLA相合同胞移植治療的療效，Ⅱ～Ⅳ度急性GVHD發(fā)生率為13.0%，慢性GVHD發(fā)生率為15.0%[12]。本研究中Ⅱ～Ⅳ度急性GVHD發(fā)生率為8.3%；慢性GVHD發(fā)生率為 23.0%，相比之下本研究急性GVHD和慢性GVHD發(fā)生率都不高，可能與部分患者在常規(guī)GVHD的預(yù)防基礎(chǔ)上，加用ATG能有效清除隨著干細(xì)胞輸入體內(nèi)的大部分供者淋巴細(xì)胞有關(guān)。

隨著白血病分層優(yōu)化、預(yù)處理方案的加強(qiáng)、支持治療的改善，移植效果總體提高，但白血病復(fù)發(fā)、嚴(yán)重感染和GVHD仍是當(dāng)前Allo-HSCT治療的主要致死原因[13]。黃清昕等[14]研究顯示白血病Allo-HSCT術(shù)后復(fù)發(fā)率為28.0%，復(fù)發(fā)中位時(shí)間217 d，Allo-HSCT患者死亡主要原因是疾病復(fù)發(fā)、感染和GVHD。本組患者復(fù)發(fā)率為24.0%，主要為髓內(nèi)復(fù)發(fā)，有2例為中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)，移植前未緩解患者復(fù)發(fā)率明顯高于移植前緩解患者，44例患者死亡主要原因?yàn)樵l(fā)病復(fù)發(fā)及重癥肺炎，提示移植后出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥要注意疾病復(fù)發(fā)的可能。移植前應(yīng)當(dāng)規(guī)范治療，加強(qiáng)原發(fā)病控制，盡量在緩解狀態(tài)下行Allo-HSCT,從而減少疾病復(fù)發(fā)，提高療效。移植后患者由于免疫缺陷容易合并感染，應(yīng)當(dāng)在移植前清理感染灶，移植過程中加強(qiáng)感染預(yù)防，發(fā)生感染以后積極控制感染，從而進(jìn)一步提高Allo-HSCT療效。

移植前疾病狀態(tài)無論對于疾病復(fù)發(fā)還是總生存率都有顯著影響，目前一致認(rèn)為應(yīng)當(dāng)在白血病緩解狀態(tài)，甚至微小殘留病變陰性狀態(tài)下移植，從而減少白血病復(fù)發(fā)，提高Allo-HSCT療效[15]。移植前未緩解患者復(fù)發(fā)率高，長期生存率低。舒曉艷等[16]發(fā)現(xiàn)移植前未緩解白血病患者復(fù)發(fā)率明顯高于緩解患者，移植前未緩解患者1年生存率為32.8%。本組患者中移植前緩解組和未緩解組3年預(yù)期OS率分別為72.3%±13.1%和33.3%±11.4%，3年預(yù)期DFS率分別為71.3%±10.7%和29.6%±3.3%。無論3年OS率還是DFS率，移植前完全緩解組均高于未緩解組，與上述結(jié)果相似。提示AML患者應(yīng)在獲得白血病完全緩解后行Allo-HSCT，復(fù)發(fā)患者的移植也應(yīng)爭取嘗試重新誘導(dǎo)緩解后再行移植。本研究由于沒有做微小殘留病變監(jiān)測，無法評估微小殘留病變在異基因移植中療效判斷價(jià)值。

總之，HLA相合同胞Allo-HSCT是治愈AML的一種有效手段。移植前疾病狀態(tài)是影響疾病復(fù)發(fā)和療效的主要原因，應(yīng)當(dāng)盡量爭取在疾病緩解狀態(tài)下行異基因造血干細(xì)胞移植，定期隨訪，加強(qiáng)對各種移植并發(fā)癥的處理。