EB病毒感染相關(guān)性嗜血細(xì)胞綜合征合并急性肝損傷1例報(bào)道

彭若萱，許 琴，高 梅，王海民，孫成林，奚樹(shù)剛

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院 內(nèi)分泌代謝科，吉林 長(zhǎng)春130021)

噬血細(xì)胞綜合征(HLH)是一種罕見(jiàn)的危及生命的嚴(yán)重高炎癥狀態(tài)。根據(jù)病因，HLH可分為家族性和繼發(fā)性。最常見(jiàn)的繼發(fā)性HLH形式是EBV感染相關(guān)性HLH。但單純性EBV感染以及EBV感染相關(guān)性HLH之間常難以鑒別，因兩者均可累及全身各系統(tǒng)，尤其是肝臟，從而增加了臨床診治的難度。本文將對(duì)1例EBV感染引起的嗜血細(xì)胞綜合征(HLH)合并急性肝損傷患者的病例資料進(jìn)行闡述，旨在為EBV感染相關(guān)性HLH患者的早期識(shí)別和早期治療提供臨床指導(dǎo)依據(jù)。

1 臨床資料

患者，男，60歲，主因“反復(fù)發(fā)熱20天，黃疸2天”于2018年8月17日入院?；颊呷朐?0天前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達(dá)39.5℃，伴胸悶、氣短，伴乏力、惡心、嘔吐、食欲不振，未系統(tǒng)診治。7天前就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，給予“頭孢他啶、萬(wàn)古霉素、阿糖腺苷”靜點(diǎn)治療，2天前出現(xiàn)皮膚、鞏膜黃染，給予保肝治療，自覺(jué)癥狀無(wú)明顯改善?，F(xiàn)為進(jìn)一步診治就診于吉大一院感染科。既往：體健。無(wú)特殊藥物應(yīng)用史。無(wú)家族遺傳病病史。否認(rèn)大量吸煙、飲酒史。查體：一般狀態(tài)差，意識(shí)清楚，皮膚、鞏膜黃染,無(wú)肝掌及蜘蛛痣。左側(cè)頸部、雙側(cè)腋窩、雙側(cè)腹股溝均可觸及多處腫大淋巴結(jié)，質(zhì)韌，無(wú)壓痛，與周?chē)M織無(wú)粘連。腹軟，無(wú)壓痛、反跳痛及肌緊張，肝肋下3 cm，脾肋下5 cm。輔助檢查：肝功：門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶217.3 U/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶123.7 U/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶 540.5 U/L，白蛋白30.4 g/L，總膽紅素63.4 μmol/L，直接膽紅素 43.5 μmol/L；甘油三酯7.9 mmol/L；鐵蛋白28104.0 μg/L；血常規(guī)：白細(xì)胞3.3×10^9/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值 2.1×10^9/L，紅細(xì)胞 3.52×10^12/L，血紅蛋白87 g/L，血小板43×10^9/L；凝血常規(guī)：活化部分凝血活酶時(shí)間 41.7 s，凝血酶原時(shí)間 11.7s，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值 1.0，凝血酶原活動(dòng)度 100%，纖維蛋白原 1.03 g/l；五項(xiàng)EB病毒抗體測(cè)定：EB病毒衣殼抗原IgM抗體 2.549 s/co，EB病毒核心抗原IgM抗體3.569 s/co。EB病毒核酸定量檢測(cè)：9.07E6 copies/ml；外科綜合、甲肝抗體、戊肝抗體、ANA、ANCA篩查及確證、自身免疫性肝病相關(guān)抗體均為陰性。骨穿：①骨髓增生活躍，粒細(xì)胞顆粒增多，吞噬細(xì)胞易見(jiàn)，可見(jiàn)吞噬紅細(xì)胞及血小板現(xiàn)象(圖1);②產(chǎn)板巨核比例減低，血小板散在可見(jiàn)。腹部CT：肝大、脾大(圖2)，腹膜后、雙側(cè)腹股溝多發(fā)稍大淋巴結(jié)。肺CT：縱膈及雙側(cè)腋窩多發(fā)增大淋巴結(jié)。

圖1 骨髓涂片 可見(jiàn)吞噬細(xì)胞及吞噬紅細(xì)胞、血小板現(xiàn)象

圖2 腹部CT 肝大、脾大

根據(jù)患者的病史、臨床表現(xiàn)、體征及輔助檢查結(jié)果診斷為EBV感染引起的HLH。給予更昔洛韋抗病毒、保肝、激素聯(lián)合免疫球蛋白及對(duì)癥支持治療，治療過(guò)程中因其病情迅速惡化(見(jiàn)表1)，擬行血液濾過(guò)進(jìn)一步治療，但患者因經(jīng)濟(jì)原因要求出院，未繼續(xù)治療，隨訪1周，患者死亡，考慮可能與多功能臟器衰竭以及未繼續(xù)行規(guī)范化治療有關(guān)。

表1 入院后每日各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)指標(biāo)結(jié)果

2 討論

單純EBV感染以及EBV感染引起的HLH兩者臨床表現(xiàn)相似，但其持續(xù)時(shí)間以及嚴(yán)重程度可有助于兩者的區(qū)分。單純EBV感染多表現(xiàn)為臨床癥狀輕、病程時(shí)間短，可自行恢復(fù)。相比之下，EBV感染引起的HLH往往出現(xiàn)病情進(jìn)行性加重，多臟器受累，甚至死亡。且有文獻(xiàn)報(bào)道[1]，肝損傷可為患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

分析本例患者以反復(fù)發(fā)熱為主要表現(xiàn)，抗生素治療效果不佳，中性粒細(xì)胞比例正常，降鈣素原、血沉均在正常范圍內(nèi)，考慮細(xì)菌感染可能性不大，篩查病毒及真菌相關(guān)感染指標(biāo)，提示EB病毒感染。但患者病情迅速惡化，出現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱、肝脾腫大、肝功進(jìn)行性下降、血細(xì)胞持續(xù)減少、高甘油三酯、低纖維蛋白原、以及鐵蛋白顯著升高，不除外HLH,行骨穿檢查骨髓涂片提示吞噬細(xì)胞易見(jiàn)，根據(jù)2004年國(guó)際組織細(xì)胞學(xué)協(xié)會(huì)制定的HLH診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，本例患者符合8條中的6條，最終明確診斷為HLH。

HLH最早于1939年由Scott和 Robb-Smith首次報(bào)道[3]，根據(jù)病因可分為家族性與繼發(fā)性。本例患者無(wú)已知遺傳病及家族史，因此屬于繼發(fā)性HLH。繼發(fā)性HLH多繼發(fā)于感染、惡性腫瘤、代謝或自身免疫疾病發(fā)生。本例患者雖查體有全身淋巴結(jié)腫大，但骨穿結(jié)果未提示淋巴瘤可能，且肺CT、腹部CT均排除腫瘤病灶，故不考慮與腫瘤相關(guān)。患者免疫相關(guān)檢查均陰性，可除外免疫性疾病。且患者確診為EBV感染，因此可診斷為EBV感染相關(guān)性HLH。

分析該患者以急性肝損傷起病，結(jié)合相關(guān)病史、體征及輔助檢查，除外了病毒性肝炎、酒精性肝損傷、藥物性肝損傷、自身免疫性疾病等所致肝損傷可能，初步考慮為EBV感染引起的肝損傷。但該患者肝功急劇惡化，且EBV感染相關(guān)性HLH診斷明確，考慮其肝損傷持續(xù)進(jìn)展的原因可能與EBV感染以及EBV感染相關(guān)性HLH引起的雙重肝損傷有關(guān)。單純EBV感染引起肝損傷的相關(guān)機(jī)制有如下兩種報(bào)道：EBV作為一種免疫啟動(dòng)因子，其感染的CD8 + T淋巴細(xì)胞被肝臟選擇性捕獲，Kuppfer細(xì)胞表達(dá)TNFα、Fas配體和IFNγ等可溶性分子所致的間接免疫損傷[4,5]。也有報(bào)道是EBV感染細(xì)胞后，因脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)引起自由基亢進(jìn)，從而產(chǎn)生毒性作用導(dǎo)致肝損傷[6]。有資料顯示，大部分HLH患者也可出現(xiàn)肝損傷，其相關(guān)機(jī)制[7]可能為細(xì)胞毒殺傷細(xì)胞CTL以及NK細(xì)胞功能缺陷，導(dǎo)致抗原清除障礙。肝內(nèi)巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞大量浸潤(rùn)，持續(xù)接受抗原刺激而過(guò)度活化增殖，產(chǎn)生大量炎癥因子所致。

目前HLH有效治療方案包括免疫抑制、免疫調(diào)節(jié)、化學(xué)療法、生物反應(yīng)修飾以及造血干細(xì)胞移植[8]。在一項(xiàng)回顧性多中心研究中[9]，Chellapandian等人觀察到在EBV感染引起的HLH患者中，聯(lián)合利妥昔單抗治療可消耗攜帶EBV的B細(xì)胞并改善HLH，鐵蛋白水平的降低也與其相關(guān)。定期監(jiān)測(cè)外周血中EBV病毒核酸定量可有助于對(duì)治療反應(yīng)、預(yù)后的評(píng)估以及疾病復(fù)發(fā)的判斷。

從本例患者的診治過(guò)程中可以看出，對(duì)于發(fā)熱伴不明原因急性肝損傷的患者，應(yīng)重視對(duì)EB病毒的常規(guī)檢測(cè)，且一旦患者出現(xiàn)病情迅速惡化，應(yīng)及時(shí)篩查HLH相關(guān)指標(biāo)，避免對(duì)EBV感染相關(guān)性HLH的誤診及漏診。如本案例患者其病情惡化的原因，可能與發(fā)病前期未盡早診斷且未及時(shí)行規(guī)范化治療有關(guān)。因此，對(duì)于該病的進(jìn)一步充分認(rèn)識(shí)，以及早期識(shí)別和早期啟動(dòng)是患者存活的關(guān)鍵。