血清小而密低密度脂蛋白膽固醇對(duì)2型糖尿病腎病的早期診斷價(jià)值

范世珍,陳旭娜,于波海

(廣州中醫(yī)藥大學(xué)深圳醫(yī)院，廣東 深圳518034)

糖尿病腎病(diabetic kidney disease，DKD)是糖尿病最主要的微血管病變之一，是目前引起終末期腎臟疾病(end-stage renal disease，ESRD)的主要原因，在2型糖尿病中的嚴(yán)重程度僅次于心、腦血管疾病[1]。我國(guó)DKD的患病率呈快速增長(zhǎng)的趨勢(shì)，在住院糖尿病患者中約為40%左右[2]。DKD起病較隱匿，呈漸進(jìn)性緩慢發(fā)展，早期腎損傷具有可逆性，但一旦進(jìn)入大量蛋白尿期后，進(jìn)展至ESRD的速度明顯加快，病情常不可逆轉(zhuǎn)，5年生存率僅為20%[3]。因此，早診斷和治療對(duì)延緩DKD的發(fā)生發(fā)展、改善預(yù)后和生活質(zhì)量具有重要意義。已有研究表明，小而密低密度脂蛋白膽固醇(small dense low-density lipoprotein cholesterol，sdLDL-C)是動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、缺血性腦梗死等心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且與2型糖尿病患者脂質(zhì)代謝及胰島素抵抗水平密切相關(guān)[4]。本研究以2型糖尿病患者作為研究對(duì)象，探討sdLDL-C對(duì)糖尿病腎病的早期診斷價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象選取2016年1月至2017年12月在我院內(nèi)分泌科住院治療的2型糖尿病患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)為：年齡≥18歲；符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2017年版)》[5]有關(guān)2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他內(nèi)分泌疾病、惡性腫瘤、自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病、原發(fā)或繼發(fā)性腎病(除外糖尿病腎病)、炎性感染、重要臟器功能衰竭、妊娠；合并糖尿病急性并發(fā)癥；合并近期(6個(gè)月內(nèi))手術(shù)、創(chuàng)傷史、尿白蛋白排泄率(urinary albumin excretion rate，UAER)≥ 300 mg/24 h。共有203例2型糖尿病患者納入本次研究，依據(jù)UAER將其分為單純糖尿病組(UAER<30 mg/24 h)125例和早期糖尿病腎病組(30 mg/24 h≤ UAER <300 mg/24 h)78例。此外，選取100例同時(shí)期性別和年齡相匹配的健康體檢者作為健康對(duì)照組，男性65例，女性35例，年齡42-71歲(平均52.12±8.35歲)，其腎功能檢查以及影像學(xué)檢查等均未見(jiàn)異常。所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法所有患者入院后采集性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)等相關(guān)資料，并空腹抽取靜脈血5 ml，以3 000 r/min離心5 min，分離血漿后在1 h內(nèi)送我院檢驗(yàn)科按照國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)分別測(cè)定血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、血肌酐(serum creatinine，Scr)、總甘油三酯(total glyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)和sdLDL-C水平；同時(shí)，留取24 h尿用于檢測(cè)尿白蛋白/肌酐比值(urinary albumin/creatinine ratio，UACR)和UAER等指標(biāo)。此外，估測(cè)腎小球?yàn)V過(guò)率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)通過(guò)CKD-EPI公式進(jìn)行計(jì)算[6]：女性eGFR=144× (血肌酐/0.7)-α× (0.993)×年齡，其中，血肌酐 >61.9 μmol/L時(shí)α取0.329，血肌酐 ≤ 61.9 μmol/L時(shí)，α取1.209；男性eGFR=141× (血肌酐/0.9)-β×(0.993)×年齡，其中，血肌酐>61.9 μmol/L時(shí)β取1.209，血肌酐 ≤61.9 μmol/L時(shí)，β取0.411。

1.3 質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室檢查前對(duì)所有標(biāo)本進(jìn)行確認(rèn)，所有檢測(cè)過(guò)程均有同一組檢驗(yàn)師嚴(yán)格按照試劑盒及儀器的標(biāo)準(zhǔn)操作流程完成，使用同一批次的檢測(cè)試劑和同一臺(tái)儀器，并對(duì)結(jié)果進(jìn)行審核。

2 結(jié)果

2.1 各組臨床資料的比較三組研究對(duì)象在BMI、BUN、Scr、eGFR、UACR、UAER、TG、HDL-C和sdLDL-C等指標(biāo)的比較上，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；其中，在BUN、Scr、eGFR、UACR、UAER、TG和sdLDL-C等指標(biāo)的比較上，表現(xiàn)為單純糖尿病組和早期糖尿病腎病組均高于健康對(duì)照組；在eGFR和HDL-C的比較上，表現(xiàn)為單純糖尿病組和早期糖尿病腎病組均低于健康對(duì)照組；在BMI的比較上，表現(xiàn)為早期糖尿病腎病組高于健康對(duì)照組和單純糖尿病組。2型糖尿病亞組的BMI、Scr、eGFR、UACR、UAER、TG和sdLDL-C的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。此外，在性別、年齡、TC和LDL-C等指標(biāo)的比較上，三組之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 血清sdLDL-C與腎功能指標(biāo)的相關(guān)性分析經(jīng)Pearson相關(guān)性分析，血清sd LDL-C與2型糖尿病患者的BUN、Scr、UAER和UACR呈正相關(guān)，相關(guān)性系數(shù)r分別為0.423、0.239、0.366、0.536(P<0.05)；血清sd LDL-C與eGFR呈負(fù)相關(guān)，相關(guān)性系數(shù)r為-0.439(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表1 各組臨床資料的比較

注：*與健康對(duì)照組比較，P<0.005；#對(duì)單純糖尿病組比較，P<0.005。

表2 血清sdLDL-C與腎功能指標(biāo)的相關(guān)性分析

2.3 血清sdLDL-C的ROC曲線分析為了評(píng)估血清sdLDL-C預(yù)測(cè)2型糖尿病早期腎功能損害的價(jià)值，我們以靈敏度為縱坐標(biāo)、假陽(yáng)性率為橫坐標(biāo)，繪制ROC曲線。血清sdLDL-C指標(biāo)的ROC曲線下面積(AUC)為0.791(95% CI：0.701-0.877，P<0.001)。取1.68 mmol/L為閾值時(shí)，血清sd LDL-C的敏感度可達(dá)到0.776，特異度為0.723，此時(shí)約登指數(shù)最大。見(jiàn)圖1。

圖1 血清sdLDL-C的ROC曲線分析

3 討論

糖尿病與脂質(zhì)代謝異常關(guān)系密切，兩者相互作用，成為了多種并發(fā)癥，如動(dòng)脈硬化性疾病、腎臟疾病的共同發(fā)病土壤。大量的研究表明，2型糖尿病患者脂質(zhì)代謝異常的發(fā)生率為72%-85%，主要表現(xiàn)為富含TG的顆粒升高，LDL-C的生成增強(qiáng)，以及HDL-C合成減少，這種脂質(zhì)異常變化被稱為“脂質(zhì)三合”，其機(jī)制非常復(fù)雜，與肥胖，尤其是內(nèi)臟肥胖，胰島素抵抗等密切相關(guān)[7]。在肥胖患者中，腹部脂肪釋放的過(guò)量游離脂肪酸在肝臟合成TG并儲(chǔ)存，或經(jīng)VLDL-C釋放入血。脂蛋白酶(lipoprotein lipase，LpL)是TG的關(guān)鍵水解酶，其活性取決于胰島素的作用。2型糖尿病患者中，胰島素水平降低或胰島素抵抗可引起LpL水解TG的能力下降，患者長(zhǎng)期處于高TG和乳糜血狀態(tài)，進(jìn)而導(dǎo)致膽固醇與LDL-C和HDL-C顆粒的交換受損，HDL-C顆粒的合成減少[8]。在正常生理的情況下，胰島素可通過(guò)PI3K抑制肝臟VLDL-C形成，增加LDL-C受體表達(dá)和活性，促進(jìn)LDL-C的清除；而胰島素抵抗可抑制上述生理過(guò)程，導(dǎo)致體內(nèi)LDL-C的水平增加[9]。LDL-C是目前血脂生化檢查中的常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目，是LDL和膽固醇的結(jié)合體，可分為2種亞型，其中，顆粒較大、密度接近1.02 g/ml為A型，而顆粒較小、密度接近1.06 g/ml為B型，即sdLDL-C。已有研究表明，2型糖尿病患者體內(nèi)LDL-C顆粒以sdLDL-C為主，與直接檢測(cè)LDL-C相比，定量測(cè)定sdLDL-C可更精準(zhǔn)地評(píng)估2型糖尿病患者LDL顆粒的變化情況[10]。本研究結(jié)果也顯示，2型糖尿病患者(包括單純糖尿病和早期糖尿病腎病患者)的TG和sdLDL-C水平顯著高于健康人群，而HDL-C水平呈相反的變化趨勢(shì)，與林杰等[11]的報(bào)道相一致，據(jù)此可推斷sdLDL-C與2型糖尿病患者血脂代謝的關(guān)系非常密切，可通過(guò)其對(duì)機(jī)體脂質(zhì)代謝水平進(jìn)行判斷。

sdLDL-C具有顆粒小、密度大、帶電荷少、半衰期長(zhǎng)、易被氧化修飾、易粘附于血管壁等特點(diǎn)，易進(jìn)入血管內(nèi)壁，被單核細(xì)胞吞噬，轉(zhuǎn)變成為泡沫細(xì)胞，后者與LDL受體親和力較低，不容易被識(shí)別和清除，在血液中清除緩慢，更容易引起血管內(nèi)壁損傷[12]。sdLDL-C已被證實(shí)是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，其風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)能力甚至更優(yōu)于傳統(tǒng)的脂質(zhì)代謝指標(biāo)，如TG、LDL-C和HDL-C等[13]。sdLDL-C主要通過(guò)促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的內(nèi)栓素A2(TXA2)的合成，抑制內(nèi)皮細(xì)胞及血小板合成前列環(huán)素，破壞PGI2/TXA2平衡，增強(qiáng)血小板的聚集能力，同時(shí)，也能促使血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度明顯升高，加快鈣離子作為信使參與的動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程[14]。近年來(lái)大量的文獻(xiàn)報(bào)道DKD患者體內(nèi)脂質(zhì)代謝狀況與腎功能的相關(guān)性，持續(xù)的高血脂狀態(tài)可嚴(yán)重?fù)p害血管內(nèi)皮功能，造成靶器官(如腎臟)血供異常，進(jìn)而出現(xiàn)功能異常，因此，脂質(zhì)代謝異常是DKD患者主要臨床特征之一。另外，來(lái)自印度和日本的學(xué)者也陸續(xù)報(bào)道了sdLDL-C是DKD的一個(gè)潛在的風(fēng)險(xiǎn)因素[15,16]。在本研究中，血清sdLDL-C與各項(xiàng)腎功能指標(biāo)，包括BUN、Scr、eGFR、UAER和UACR等，存在顯著相關(guān)性，提示sdLDL-C可作為一個(gè)可靠的生物標(biāo)志物用于DKD的早期診斷、評(píng)價(jià)和病情追蹤。此外，ROC曲線顯示，血清sdLDL-C的AUC面積接近0.8(0.791)，提示其診斷價(jià)值較高；并且取1.68為切點(diǎn)時(shí)，其敏感度和特異度均超過(guò)70%，提示其診斷早期DKD的臨床價(jià)值較好，與劉海燕等[17]的報(bào)道結(jié)果相一致。

本研究初步揭示了sdLDL-C與早期DKD的關(guān)系，具有一定的臨床意義。值得指出的是，本研究仍存在著一些局限性。第一，樣本量略顯不足；第二，本研究是橫斷面研究，只能下相關(guān)性的結(jié)論，未能進(jìn)一步揭示因果關(guān)系；第三，我們只測(cè)定了sdLDL-C的含量，并未測(cè)量sdLDL顆粒的大小與DKD的相關(guān)性；第四，我們選擇的人群中可能存在較多影響血清sdLDLC-C和腎功能的因素，但相關(guān)性分析中未能排除這些因素。因此，有待開(kāi)展進(jìn)一步的研究，更深入地探討sdLDL-C在DKD中的作用機(jī)制和干預(yù)策略。

綜上所述，血清sdLDL-C是2型糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展的相關(guān)因子，早期DKD患者的血清sdLDL-C水平與單純糖尿病患者和健康人群相比具有明顯差異，并且與腎功能呈密切相關(guān)。因此，血清sdLDL-C對(duì)2型糖尿病患者早期腎損傷具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值，可用于DKD的早期診斷。2型糖尿病患者作為腎功能損害的高危人群，可通過(guò)監(jiān)測(cè)其血清sdLDL-C水平，強(qiáng)化血糖和血脂控制，對(duì)糖脂代謝所造成的腎功能損害進(jìn)行有效地預(yù)防和遏制。