巨噬細胞在下肢動脈硬化閉塞中的研究進展

宋飛 曹燁民

【摘要】下肢動脈硬化閉塞是現(xiàn)代周圍血管疾病的研究熱點難點，主要由于發(fā)病機制不明，發(fā)病機理學說甚多，包括平滑肌細胞增殖學說、血管內(nèi)皮損傷學說、炎性學說和免疫機制學說等各流假說，其主流假說主要是由于細胞自噬分泌的炎性細胞因子誘導血管內(nèi)膜浸潤、血管內(nèi)皮細胞凋亡和細胞因子結聚，形成凝血。通過觀察近年來有關巨噬細胞和動脈硬化閉塞的相關文獻，研究其發(fā)病機制理學說之間發(fā)生發(fā)展過程，探索各學說過程中相互聯(lián)系，豐富動脈硬化發(fā)病機制機理研究，為下肢缺血這一類疾病提供理論

指導。

【關鍵詞】巨噬細胞；動脈硬化閉塞；發(fā)病機制；研究進展

【中圖分類號】R543.5 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095-6681.2019.12..02

隨著人口老齡化趨勢明顯，飲食生活不規(guī)律造成動脈硬化患病率逐年增加，且下肢動脈硬化閉塞引起的致死和致殘患者也逐年遞增。據(jù)目前不完全統(tǒng)計，中老年人發(fā)病率估計約達15%～20%，其中間歇性跛行病人5年病死率約達30%，該疾病導致下肢嚴重發(fā)黑壞死、壞疽缺血性病人5年內(nèi)病死率約70%左右[1]。臨床發(fā)病率高、致死致殘等危害給現(xiàn)代中老年人生活質(zhì)量帶來嚴重的不便。因此，我們需要深入探討研究動脈硬化閉塞的發(fā)病機制及機理研究，以便更好的預防該疾病的發(fā)生，同時輔助臨床精準化治療和藥物靶向靶標研究[2]。

1 調(diào)控血管平滑肌細胞增殖

動脈硬化閉塞早期病變主要表現(xiàn)為動脈斑塊形成過程，血管平滑肌細胞是血管內(nèi)壁結構的重要組成部分，平滑肌的收縮和舒張調(diào)節(jié)著血管的收縮情況。血管平滑肌內(nèi)脂質(zhì)成分大量堆積，膽固醇結晶誘導平滑肌細胞、單核巨噬細胞和淋巴細胞的凝集。據(jù)研究報道指出，由于氧化修飾后的低密度脂蛋白刺激血管內(nèi)膜變化引起炎性反應，血管平滑肌纖維細胞增殖、增生，激活大量單核巨噬細胞，這時候通過細胞自噬的方式消化存儲的膽固醇脂類物質(zhì)，并且通過內(nèi)分泌和旁分泌等效應釋放多種自噬體，抑制動脈硬化斑塊的形成。

另一方面，粥樣斑塊的纖維帽區(qū)和交界區(qū)平滑肌細胞數(shù)目減，細胞外基質(zhì)分泌減少，使斑塊趨向于不穩(wěn)定，易于破裂。

2 參與血管內(nèi)皮細胞損傷修復

美國心血管病研究專家Ross曾在1976年提出了著名的損傷反應學說，該學說主要觀點認為動脈硬化閉塞主要是由于多種原因?qū)е卵軆?nèi)皮細胞損傷，促使其分泌多種成分黏附于血管內(nèi)皮細胞，脂質(zhì)成分浸潤到血管內(nèi)膜下形成增生，導致細胞自噬狀態(tài)發(fā)生極化，誘導泡沫細胞形成，脂質(zhì)條紋和斑塊纖維的凝集，膠原纖維等細胞外基質(zhì)結聚，導致纖維化及斑塊組織的成形，遷移到病變部位，最終形成動脈硬化斑塊，血管壁阻塞之后形成硬化閉塞[4]。

巨噬細胞在動脈硬化閉塞過程中扮演非常重要的角色，這時候主要表現(xiàn)為通過巨噬細胞釋放M2型抗炎介質(zhì)抑制M1水平的高表達，維護血管內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。M1型的高分泌誘導促血管壁中動脈硬化斑塊形成過程，導致血管阻塞；另一方面，M2型釋放的抗炎介質(zhì)抑制M1水平的高表達，從而維護血管本身內(nèi)環(huán)境、身體自身的穩(wěn)態(tài)。

3 在血栓形成過程的作用

有研究報道顯示動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥反應性疾病，由于脂質(zhì)代謝異常和血管內(nèi)皮細胞損傷雙重作用刺激下，各種炎癥因子以及細胞因子共同作用于血管內(nèi)皮細胞。在早期形成過程中，脂質(zhì)斑塊中擁有少量泡沫細胞聚集，斑塊內(nèi)脂質(zhì)含量增加較少，此時通過巨噬細胞分泌M2抗炎因子調(diào)節(jié)機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。后期由于大量膽固醇結晶和脂質(zhì)斑塊凝聚，巨噬細胞達到飽和狀態(tài)不能夠有效的進行吞噬，此時釋放的M1促炎因子大量分泌，增加炎癥細胞的浸潤，使脂質(zhì)斑塊堆積；由于斑塊脆性以及凝結性較強，有可能導致斑塊破裂和血栓形成。

M1主要是由單核細胞分化而來的，受到脂多糖以及干擾素（IFN-γ）的刺激形成，從而使IL-1，IL-2，IL-6和TNF-α的表達含量升高；M2主要在IL-1、IL-4、IL-13或維生素D3刺激作用下產(chǎn)生，其釋放大量的IL-10、甘露糖受體和精氨酸酶，從而起到保護作用。

4 參與炎性反應過程階段

目前眾多學說之中，炎性反應學說占主流思想，動脈硬化閉塞發(fā)生機制的學說較多，目前較為普遍的觀點是一種“炎癥免疫性疾病”，在其發(fā)生及發(fā)展過程中有多種炎癥和免疫機制參與，主要有巨噬細胞，巨噬細胞及其分泌的外泌體附近的大多是動脈血管內(nèi)皮細胞，所以單核細胞可通過分泌外泌體直接誘導內(nèi)膜浸潤，并且誘導血管內(nèi)皮細胞凋亡和通過組織因子的釋放促進凝血，導致血管內(nèi)皮細胞進一步損傷。巨噬細胞是動脈硬化閉塞炎癥反應中的重要組成細胞。據(jù)研究調(diào)查顯示，巨噬細胞一方面具有吞噬壞死組織的功效，另一方面大量脂質(zhì)細胞吞噬，造成脂質(zhì)成分堆積，炎性介質(zhì)及因子大量釋放，形成泡沫細胞結聚，從而加速動脈硬化炎性發(fā)展過程。

5 發(fā)病機制機理研究

動脈硬化閉塞起初經(jīng)歷由血管內(nèi)皮細胞損傷，受傷的動脈管壁與血小板接觸處被激活，促使血小板活化。血清素被儲存在血小板密集的顆粒中，血小板活化以及紅細胞過度凝聚加速了局部的凝血功能，大量血清素就會釋放出來，形成泡沫細胞增生以及脂質(zhì)斑塊集聚，導致動脈粥樣斑塊形成。誘導性的促使動脈粥樣硬化斑塊的擴大，而炎癥介質(zhì)則進一步推動動脈硬化斑塊的發(fā)展過程，在整個過程中起催化劑的作用[4]。

其機理主要表現(xiàn)為：在形成過程中，由于血管內(nèi)皮細胞損傷，機體自身免疫調(diào)節(jié)機制發(fā)生作用，通過細胞自噬來調(diào)節(jié)維護自身穩(wěn)定狀態(tài)。在這過程中，巨噬細胞參與并且釋放M1型（促炎因子）和M2型（抑制炎性因子）因子的特異表達，通過兩者相互制約，相互排斥，成為一個密不可分的整體，共同維持血管機體穩(wěn)態(tài)內(nèi)環(huán)境。通過巨噬細胞抑制炎癥介質(zhì)；炎性表達極化狀態(tài)下則釋放M2型來抑制M1型高分泌表達。在進展期，凋亡的巨噬細胞碎片形成壞死核心，是動脈硬化斑塊大小與穩(wěn)定性的關鍵影響因素[5]。

6 討 論

下肢動脈硬化閉塞癥從中醫(yī)和西醫(yī)的影響因素來看，中醫(yī)主要從整體觀念和辨證論治方面研究，西醫(yī)的研究則側重與血管的閉塞因素分析及血管再通來研究。目前動脈硬化閉塞癥的治療主要分為中醫(yī)治療方案以及西醫(yī)介入、手術治療：中醫(yī)治療主要確立在“理、法、方、藥”的基礎上，在臨床上取得比較良好的臨床效果，對緩解癥狀和阻止病情的發(fā)展起到了重要的作用；現(xiàn)代西醫(yī)的主要治療方法為經(jīng)皮血管腔內(nèi)成形術，成效效果明顯，但是對于長段性病變和復發(fā)這一情況成為世界性難題。

我們在提高療效的同時，也要運用現(xiàn)代科技手段，深入研究其發(fā)病機理，“西為中用，古為今用”，利用中醫(yī)國粹部分彌補這一部分的短板，從而反哺臨床，提高療效。

參考文獻

[1] 中華醫(yī)學會外科學分會血管外科學組.下肢動脈硬化性閉塞癥治療指南[J].中國實用外科雜志.2008.28（11）：923-924.

[2] 原煥勇.動脈硬化閉塞癥辯證分型施治體會[J].中醫(yī)藥臨床雜志，2007，6（3）：219.

[3] 郭 庶，譚海萍，等.血管內(nèi)皮細胞對血管平滑肌細胞影響的研究進[J].醫(yī)學綜述，2017（23）：4081-4805.

[4] 戎紅旗，何 濤，李 鍵，張 冰，夏鐵成.抗血小板藥物在下肢動脈硬化閉塞癥中的應用.[J].世界中醫(yī)藥，2015，11（10）：570-571.

[5] 劉 哲，方豫東.巨噬細胞在下肢動脈硬化閉塞癥病理機制中的研究進展[J].新醫(yī)學，2018，49（06）：382-385.

本文編輯：劉欣悅