Sipple綜合征1例并文獻復習

黃岸豪 黎土軒 謝建興

[摘要] Sipple綜合征（MEN-2A）是一種可累及多種內(nèi)分泌器官同時或相繼出現(xiàn)病變的腫瘤綜合征，作為一種罕見的呈家族性遺傳的疾病，其發(fā)生與位于常染色體上的RET基因突變有關(guān)。RET基因通常表達在甲狀腺C細胞、嗜鉻細胞和甲狀旁腺細胞上，故Sipple綜合征在臨床診治過程中易漏診為甲狀腺髓樣癌（MTC）、嗜鉻細胞瘤（PHEO）、原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥（PHPT）中一種或幾種。廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院收治了1例具有嗜鉻細胞瘤家族史的Sipple綜合征患者，診治過程中發(fā)現(xiàn)患者的多個內(nèi)分泌器官（腎上腺、胰腺、甲狀旁腺、甲狀腺）及非內(nèi)分泌器官（左側(cè)股骨）發(fā)生病變，診斷上考慮為多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征（MEN）。而MEN包括由MEN-1基因突變引起的MEN-1及由RET基因突變引起的MEN-2，為明確診斷行MEN-1及RET基因檢測，結(jié)果回報為RET基因突變導致的MEN-2A，即Sipple綜合征。Sipple綜合征的病變常累及腎上腺、甲狀腺及甲狀旁腺，故早期的診斷上是依賴對嗜鉻細胞瘤、甲狀腺髓樣癌、甲狀旁腺瘤等定位、定性的檢查。RET基因是Sipple綜合征診斷的金標準，手術(shù)是其主要的治療措施。

[關(guān)鍵詞] Sipple綜合征；嗜鉻細胞瘤；甲狀腺髓樣癌；甲狀旁腺瘤；RET基因

[中圖分類號] R736.6 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2019）04（b）-0154-04

A case of Sipple syndrome and literature review

HUANG Anhao1 LI Tuxuan2 XIE Jianxing3 MENG Lei3

1.Department of Urinary Surgery， Shenzhen Baoan District Hospital of Traditional Chinese Medicine， Guangdong Province， Shenzhen 518000， China； 2.Department of Urinary Surgery， the Second Affiliated Hospital of Guangdong Medical University， Guangdong Province， Zhanjiang 524000， China； 3.Department of Urinary Surgery， the First Affiliated Hospital of Guangdong University of Traditional Chinese Medicine， Guangdong Province， Guangzhou 510000， China

[Abstract] Sipple syndrome （MEN-2A） is a tumor syndrome that can affect multiple endocrine organs simultaneously or sequentially. As a rare familial inherited disease， it is associated with mutations in the RET gene located on the autosome. The RET gene is usually expressed on thyroid C cells， chromaffin cells and parathyroid cells， so Sipple syndrome is easily missed as one or more of Medullary carcinoma of the thyroid gland （MTC）， pheochromocytoma （PHEO） and primary hyperparathyroidism （PHPT）. One patient was admitted to the First Affiliated Hospital of Guangdong University of Traditional Chinese Medicine with a left adrenal mass， with the typical PHEO symptoms： palpitations and hyperhidrosis. During the diagnosis and treatment， multiple endocrine organs （adrenal， pancreas， parathyroid， thyroid） and non-endocrine organs （left femur） were found in the diagnosis， and MEN （multiple endocrine neoplasia） were diagnosed. MEN includes MEN-1 caused by mutation of MEN-1 gene and MEN-2 caused by mutation of RET gene.Aim to definite diagnosis， the patient took RET gene test and MEN-1 gene test after the surgery. The results were reported as MEN-2A caused by RET gene mutation. The lesions of Sipple syndrome often involve the adrenal， thyroid and parathyroid glands， so early diagnosis depends on the localization and qualitative diagnosis of pheochromocytoma， medullary thyroid carcinoma， and parathyroid adenoma. RET gene is the gold standard for the diagnosis of Sipple syndrome，and surgery is the main treatment for it.

[Key words] Sipple syndrome； Pheochromocytoma； Medullary thyroid carcinoma； Parathyroid adenoma； RET gene

Sipple綜合征（multiple endocrine neoplasia type Ⅱ，MEN-2A），即MEN-2A，一種可累及多種內(nèi)分泌器官同時或相繼出現(xiàn)病變的的呈家族性遺傳的疾病，其發(fā)生與位于常染色體上的RET基因突變有關(guān)[1-6]，主要表現(xiàn)為以甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）為基礎(chǔ)，伴/不伴嗜鉻細胞瘤（pheochromocytoma，PHEO）、原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥（primary hyperparathyroidism，PHPT）中一種或兩種（①MTC，②MTC+PHEO，③MTC+PHPT，④MTC+PHEO+PHPT），同時因激素的異常分泌，?？衫奂胺莾?nèi)分泌器官同時或相繼出現(xiàn)病變，如腸、黏膜、角膜、骨骼等[7]。MEN-2型占所有腫瘤的0.02%～0.03%，患病率約為1/30000，男女比例約為1∶1，國外已報道500至1000多個家系，國內(nèi)多為散在報道，其中Sipple綜合征約占MEN-2的55%[8-10]。廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院診治1例Sipple綜合征患者，并經(jīng)手術(shù)、病理及基因檢測證實。本文就此病例進行回顧，對其診治過程進行探討。

1 病例資料

患者女，19歲，出現(xiàn)“大汗、全身乏力2年，加重伴心悸3個月”，1個月前查彩超發(fā)現(xiàn)左腎上腺腫物，遂于2017年10月10日至廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院住院治療。查體：頸軟，甲狀腺Ⅲ度腫大，無滿月臉、水牛背、皮膚紫紋、腹部腫塊、向心性肥胖、四肢相對變細、皮膚菲薄、毳毛增加、頸后及鎖骨上窩脂肪墊、腹部寬大紫紋等異常體征體貌。入院后患者血壓波動在155～97/97～56 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），心率波動在94～147次/min。查游離三碘甲腺原氨酸（FT3）6.85 pmol/L（正常范圍3.80～6.00 pmol/L）；尿香草扁桃酸31.3 mg/24 h（正常范圍0～12 mg/24 h）；血鈣2.63～2.83 mmol/L（正常范圍2.11～2.52 mmol/L）；堿性磷酸酶（ALP）121～140 U/L（正常范圍35～100 U/L）；糖化血紅蛋白6.2%（正常范圍4.0%～6.0%）；喉、甲狀腺MR平掃+增強：考慮為右側(cè)甲狀旁腺腺瘤；甲狀腺彩超：甲狀腺雙側(cè)葉結(jié)節(jié)并左側(cè)葉結(jié)節(jié)鈣化；腎、腎上腺MR平掃+增強：左側(cè)腎上腺區(qū)占位性病變，考慮為嗜鉻細胞瘤；全身長骨平片：左側(cè)股骨遠端低密度灶，考慮骨腫瘤或腫瘤樣病變（軟骨類腫瘤待排）；全身骨掃描：左側(cè)股骨遠端局部骨代謝增高，符合局部骨腫瘤；24 h動態(tài)心電圖：竇性心動過速，平均心室率110次/min；皮質(zhì)醇、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）、血管緊張素、醛固酮、腎素、尿17-羥皮質(zhì)醇、尿17-酮類固醇、促甲狀腺激素（TSH）、總甲狀腺素（TT4）、總?cè)饧谞钤彼幔═T3）、游離甲狀腺素（FT4）、抗甲狀過氧化物酶抗體（anti-TPO）、抗甲狀腺球蛋白抗體（anti-Tg）、血磷、血鉀、顱腦MR、24 h動態(tài)血壓、心臟彩超未見明顯異常?；颊呔哂惺茹t細胞瘤家族病史（其母及其舅在廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院確診為PHEO）及甲狀腺腫物家族病史（其姐在外院行甲狀腺腫物切除，具體不詳）?；颊咧饕Y狀為大汗、心悸（入院時心率達147次/min），符合PHEO的“頭痛、心悸、大汗”[11]三聯(lián)征中的兩條。綜合患者癥狀、體質(zhì)及檢查結(jié)果，診斷考慮為左側(cè)嗜鉻細胞瘤，于2017年11月15日行腹腔鏡下左腎上腺腫物切除術(shù)，術(shù)后病理為嗜鉻細胞瘤：腫瘤細胞略嗜堿，包漿豐富，異型性不明顯，排列呈巢團狀，間質(zhì)血竇豐富，未見瘤細胞浸潤包膜：免疫組化示：CK（-），Vim（+），CD56（+），Syn（+），CgA（+），Ki-67（+<1%）（圖1A）。同時因患者的多個內(nèi)分泌器官出現(xiàn)功能異常（腎上腺、胰腺、甲狀旁腺、甲狀腺）及非內(nèi)分泌器官（左側(cè)股骨）發(fā)生病變，結(jié)合患者具有PHEO家族史、甲狀腺腫物家族史，在經(jīng)多學科聯(lián)合診治后，診斷上考慮為多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征，為明確診斷，采血送至金域檢驗中心行RET基因檢測及MEN-1基因檢測：MEN1基因未檢測到突變；RET基因檢測到雜合突變，突變命名為NM_020875.4： c1902C>（p.C634W），該突變?yōu)镸EN2A致病性突變，即確診為Sipple綜合征；美國甲狀腺協(xié)會（American thyroid association，ATA），根據(jù)侵襲性MTC發(fā)生風險將RET突變類型分為4個危險等級：ATA-D級（最高風險）、ATA-C級（較高風險）、ATA-B級（較低風險）、ATA-A級（最低風險）；本樣本檢測到的突變屬于ATA-C級（較高風險）。綜合Sipple綜合征的發(fā)病特點及甲狀腺影像學檢查結(jié)果來分析，考慮合并MTC、PHPT。于2018年3月29日行左側(cè)甲狀癌根治+右側(cè)甲狀旁腺瘤切除+左側(cè)喉返神經(jīng)探查術(shù)，術(shù)后病理為左甲狀腺髓樣癌：腫瘤組織浸潤性生長，細胞輕度異型，胞漿豐富粉染，排列呈腺樣、梁索樣、器官樣等；免疫組化：CK（+），Tg（-），CK19（-），TPO（-），CD56（+），Syn（+），CgA（+），MC（-）（圖1B）；右甲狀腺下極后方甲狀旁腺腺瘤；右甲狀腺中下極非毒性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫，支持MTC、PHPT診斷。通過基因檢測，患者已確診為Sipple綜合征，該疾病通常呈家系存在，建議其一級親屬行RET基因檢測，以便為潛在患者提供相應的診治或預防性診治，但出于經(jīng)濟原因，患者一級親屬暫拒絕行RET基因檢測。

2 討論

Sipple綜合征，一種累及多個內(nèi)分泌器官及非內(nèi)分泌器官的疾病，在臨床診治過程中很容易漏診為MTC、PHPT或PHEO中一種或幾種。這提示我們在對某種內(nèi)分泌疾病進行診治時，應檢查有無合并其他病變（如其他內(nèi)分泌器官病變），詳細詢問有無某種內(nèi)分泌疾病的家族史。當患者存在明顯的某種疾病的家族史時或診斷上考慮可能為遺傳性疾病時，應建議其行相應的基因檢測。僅PHEO而言，目前已發(fā)現(xiàn)約30%PHEO患者具有明顯的家族遺傳病史，且一部分致病基因已被明確：①VHL基因，突變可導致的VHL病[12-3]；②MEN-1基因，突變可導致的MEN-1[14-15]；③MEN-2基因，突變可導致的MEN-2[16]；④SDHD、SDHB、SDHC基因，突變可導致的家族性PHEO-PGL綜合征[17]；⑤NF-1基因，突變可導致的神經(jīng)纖維瘤病-1型[18]。Sipple綜合征的發(fā)病機制雖未被完全明確，但約100%患者被發(fā)現(xiàn)其位于染色體10q11.2上的RET原癌基因發(fā)生突變[1]，因而RET基因檢測是以Sipple綜合征為代表的MNE-2的診斷金標準。RET基因突變主要會導致以下幾種病變：參與神經(jīng)脊在內(nèi)的異常生長或分化，誘導細胞異常增生甚至形成腫瘤，突變的位點主要發(fā)生在第10外顯子上的609、611、618、620和第11外顯子的634編碼子（為最常見的突變位點，占85%～87%）[19]。由于RET基因一般只作用于其靶細胞：即甲狀腺C細胞、甲狀旁腺細胞和嗜鉻細胞，故Sipple綜合征的主要表現(xiàn)為MTC（80%～100%）、PHEO（50%）與PHPT（5%～20%）。其中MTC為Sipple綜合征的最大的致死病因[19]，其發(fā)病有年齡輕（平均發(fā)病年齡為5～25歲[20]）、惡性度高、轉(zhuǎn)移早（頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）等特點，若早期未對MTC進行診療，5年生存率為80%～90%，10年生存率顯著下降至60%～70%，若手術(shù)治療前，MTC已發(fā)生轉(zhuǎn)移，患者平均壽命短于40歲。在臨床工作中，MTC、PHPT、PHEO的定性診斷、定位診斷對Sipple綜合征診斷有十分重要的意義。而原癌基因RET的基因測序更是Sipple綜合征的診斷金標準[7]。手術(shù)是治療Sipple綜合征的主要措施，但術(shù)前需明確有無PHEO的病變。若患者合并PHEO，原則上需優(yōu)先處理，以避免行其他手術(shù)時刺激PHEO釋放大量的兒茶酚胺誘發(fā)高血壓危象。手術(shù)推薦保留腎上腺的嗜鉻細胞瘤切除術(shù)，以避免術(shù)后激素分泌不足而引起的腎上腺危象，而作為替代治療則需長期口服激素藥物。目前MTC作為Sipple綜合征患者的主要死因，在排除PHEO后，薦行甲狀腺全切術(shù)+頸部中央淋巴結(jié)清掃術(shù)，若術(shù)中發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺有異常病變，應一并切除。手術(shù)時機的選擇主要是根據(jù)ATA制定的罹患侵襲性MTC的風險來劃分[19]：突變位點為P.Arg321Gly等劃分為A級，當患者出現(xiàn)以下情況可將手術(shù)推遲至5歲后：①每年血清降鈣素維持于正常水平；②每年頸部彩超未見明顯異常；③少侵襲性的MTC家族史；突變位點為P.Cys630Arg/Phe/Ser/Tyr等劃分為B級，突變位點為P.Cys634Arg/Gly/Phe/Ser/Trp/Tyr等劃分為C級，均建議5歲內(nèi)行手術(shù)治療；突變位點為P.Ala 883Phe、P.Met918Thr等劃分為D級，建議1歲內(nèi)或盡早行手術(shù)治療。

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（收稿日期：2018-05-21 本文編輯：蘇 暢）