胰島素樣生長因子1在腎癌組織中的表達(dá)研究進(jìn)展

蘇影 許晶晶 李寧寧

[摘要] 胰島素樣生長因子1（IGF-1）及其受體（IGF-1R）是胰島素樣生長因子的重要組成部分，IGF-1、IGF-1R的激活可能與多種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，臨床上認(rèn)為可從IGF-1、IGF-1R與惡性腫瘤的關(guān)系進(jìn)行研究，為惡性腫瘤的臨床診斷及治療提供參考。腎癌是一種常見的惡性腫瘤，明確IGF-1、IGF-1R在腎癌組織的表達(dá)及臨床意義，可為腎癌的臨床診治提供幫助。本文主要是針對IGF-1、IGF-1R的結(jié)構(gòu)與功能進(jìn)行闡述，再對IGF-1、IGF-1R與惡性腫瘤的關(guān)系進(jìn)行闡述，再對IGF-1、IGF-1R在腎癌組織中的表達(dá)進(jìn)行闡述，分析以IGF-1、IGF-1R為治療靶點(diǎn)的腎癌分子靶向治療。

[關(guān)鍵詞] 腎癌；胰島素樣生長因子；胰島素樣生長因子受體；研究進(jìn)展

[中圖分類號] R737.11 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2019）04（b）-0027-04

Progress in the expression of insulin-like growth factor-1 in renal cell carcinoma

SU Ying XU Jingjing LI Ningning SUN Wenyong▲

Department of Pathology， Zhejiang Oncology Hospital， Zhejiang Province， Hangzhou 310022， China

[Abstract] Insulin-like growth factor 1 （IGF-1） and its receptor （IGF-1R） are important components of insulin-like growth factor， IGF-1， the activation of IGF-1R may be closely related to the occurrence and development of various malignant tumors. It is suggested that the relationship between IGF-1， IGF-1R and malignant tumors can be studied in order to provide reference for the clinical diagnosis and treatment of malignant tumors. Renal cell carcinoma is a common malignant tumor. The expression of IGF-1， IGF-1R in RCC and its clinical significance can be helpful for the diagnosis and treatment of renal cell carcinoma. This article is mainly about the structure and function of IGF-1， IGF-1R， the relationship between IGF-1， IGF-1R and malignant tumor， the expression of IGF-1， IGF-1R in renal cell carcinoma， and the analysis of IGF-1， IGF-1R is a molecular targeted therapy for renal cell carcinoma.

[Key words] Renal cell carcinoma； Insulin-like growth factor receptor； Research progress

腎癌是一種起源于腎小管上皮細(xì)胞的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤，其發(fā)病率在成年人惡性腫瘤中占比為2%～3%，其發(fā)病率在近年來出現(xiàn)增高趨勢，具有較高的致死風(fēng)險(xiǎn)，而臨床上關(guān)于腎癌的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，多認(rèn)為腎癌是由多種因素共同作用導(dǎo)致的結(jié)果，缺乏統(tǒng)一共識，關(guān)于腎癌的臨床治療也缺乏特效治療方法[1]。近年來，分子靶向治療成為惡性腫瘤治療的熱點(diǎn)課題，明確惡性腫瘤的分子靶點(diǎn)是采取有效分子靶向治療的關(guān)鍵。不斷有研究報(bào)道指出，胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor，IGF）與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，IGF是一種多肽類生長因子，在人體中的分布廣泛，具有促進(jìn)細(xì)胞增殖、分化的作用，還可促進(jìn)血管形成，而IGF-1R是一種絡(luò)氨酸激酶擴(kuò)膜受體，可對細(xì)胞的有絲分裂、轉(zhuǎn)化予以介導(dǎo)，還可有效抑制細(xì)胞凋亡，參與到腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中[2-4]。IGF-1、IGF-1R可能與腎癌的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，臨床上需對IGF-1、IGF-1R在腎癌組織中的表達(dá)進(jìn)行明確，對IGF-1、IGF-1R與腎癌患者臨床病理特征的相關(guān)性進(jìn)行進(jìn)一步研究，以指導(dǎo)腎癌的分子靶向治療。本文主要是針對IGF-1及IGF-1R的結(jié)構(gòu)與功能、IGF-1及IGF-1R與惡性腫瘤的關(guān)系、IGF-1及IGF-1R在腎癌組織中的表達(dá)、以IGF-1及IGF-1R為治療靶點(diǎn)的腎癌分子靶向治療等方面進(jìn)行闡述和分析。

1 IGF-1及IGF-1R的結(jié)構(gòu)與功能

1.1 IGF-1

IGF-1是胰島素樣生長因子家族中的重要成員之一，是一種單肽多鏈因子，由70個(gè)氨基酸組成，主要合成于肝臟，經(jīng)肝臟分泌。IGF-1具有強(qiáng)效的促有絲分裂效應(yīng)，可通過內(nèi)分泌、自分泌、旁分泌等方式產(chǎn)生低分子多肽，有效刺激細(xì)胞的成熟、增殖、分化，還可通過與IGF-1R進(jìn)行結(jié)合，啟動磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3-K）-V-AKT鼠胸腺瘤病毒癌基因同源物（v-akt murine thymoma viral oncogene homolog，AKT）信號傳導(dǎo)途徑、絲裂酶原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號傳導(dǎo)途徑，對腫瘤細(xì)胞的凋亡予以抑制。在細(xì)胞周期中，一旦細(xì)胞進(jìn)入G1期，IGF-1可促使細(xì)胞增殖周期完成[5]。

1.2 IGF-1R

人體內(nèi)共有3種IGF受體，即IGF-1R、IGF-2R、IGF/Ins雜合受體，IGF-1對細(xì)胞增殖、成熟、凋亡的影響主要是通過IGF-1R介導(dǎo)，而不是通過IGF-2R、IGF/Ins雜合受體進(jìn)行介導(dǎo)。IGF-1R主要包括α亞單位、β亞單位，其中，α亞單位中包含706個(gè)氨基酸，主要分布于細(xì)胞外的配體結(jié)合區(qū)域；β亞單位中包含626個(gè)氨基酸，主要分布于細(xì)胞跨膜、細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞內(nèi)還存在酪原酸激酶。α亞單位、β亞單位經(jīng)二硫鍵作用連接成半受體，而2個(gè)半受體經(jīng)二硫鍵作用連接成完全受體。IGF-1R與IGF-1結(jié)合后，可對受體酪氨酸激酶予以激活，啟動細(xì)胞內(nèi)的信號傳導(dǎo)通路，促使周期蛋白DI表達(dá)上調(diào)，促使細(xì)胞周期完成從G1期到S期的轉(zhuǎn)變，并觸發(fā)IGF-1R的抗細(xì)胞凋亡效應(yīng)，誘導(dǎo)基因活化、細(xì)胞增殖。此外，IGF-1R在體外培養(yǎng)的細(xì)胞、體內(nèi)細(xì)胞中均具有抗細(xì)胞凋亡的作用，機(jī)體內(nèi)細(xì)胞凋亡程度與IGF-1R的表達(dá)密切相關(guān)，隨著細(xì)胞表面IGF-1R的表達(dá)上調(diào)，細(xì)胞的存活率升高。

2 IGF-1及IGF-1R與惡性腫瘤的關(guān)系

2.1 IGF-1及IGF-1R與惡性腫瘤的形成

IGF-1、IGF-1R具有促進(jìn)細(xì)胞增殖的作用，其不僅可對正常組織中的細(xì)胞起到促進(jìn)增殖作用，還可對腫瘤細(xì)胞的增殖、腫瘤基因的轉(zhuǎn)化起到促進(jìn)作用，參與到腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移過程中。IGF-1、IGF-1R在多種惡性腫瘤中均存在高表達(dá)，如腦癌、肝細(xì)胞癌、胸腺癌、肺癌、膀胱癌等。IGF-1R是細(xì)胞分裂、增殖所必需的因子，可直接作用于細(xì)胞，促使細(xì)胞有絲分裂、增殖，而細(xì)胞過度分裂、增殖會增加腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。臨床上認(rèn)為，IGF-1、IGF-1R在惡性腫瘤形成中主要起到了以下作用：①促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂；②促進(jìn)細(xì)胞轉(zhuǎn)化。有研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者發(fā)病后，其腫瘤病灶內(nèi)往往會出現(xiàn)異常血管，導(dǎo)致其機(jī)體內(nèi)微環(huán)境出現(xiàn)異常，如低氧、低糖、低pH值，誘導(dǎo)IGF-1R表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞在這種異常微環(huán)境中的生存率得到了提高[6]。

2.2 IGF-1及IGF-1R與惡性腫瘤細(xì)胞的凋亡

IGF-1與IGF-1R結(jié)合后，可起到細(xì)胞中的PI3-K-AKT信號傳導(dǎo)通路、MAPK信號傳導(dǎo)通路，激活酪氨酸激酶，對腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生保護(hù)作用，使腫瘤細(xì)胞免遭凋亡，且當(dāng)IGF-1、IGF-1R在腫瘤細(xì)胞表面出現(xiàn)過度表達(dá)時(shí)，往往會提高腫瘤細(xì)胞對抗腫瘤藥物的抵抗作用，導(dǎo)致抗腫瘤藥物治療效果減弱，而一旦腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)IGF-1R缺陷時(shí)，往往會過早發(fā)生凋亡[7]。Heidegger等[8]認(rèn)為IGF-1可作為前列腺癌的抗癌靶點(diǎn)；Li等[9]的研究報(bào)道中指出IGF-1激活后可增強(qiáng)西妥昔單抗對胃癌細(xì)胞的殺傷作用；Yang等[10]的研究報(bào)道中指出IGF-1可對cbx8蛋白表達(dá)予以調(diào)節(jié)，誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡；Zhang等[11]的研究報(bào)道中指出IGF-1激活后可增強(qiáng)肺癌患者的放射治療效果。

2.3 IGF-1及IGF-1R與癌基因的關(guān)系

IGF-1R與Sac等原位癌的基因產(chǎn)物具有相似的結(jié)構(gòu)，當(dāng)IGF-1與IGF-1R結(jié)合后，激活的細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑與Ras、c-fos、c-mcy等癌基因存在多個(gè)交匯點(diǎn)，可相互作用，相互促進(jìn)，誘導(dǎo)惡性腫瘤發(fā)生[12]。IGF-1R還可對Fas抑癌基因的表達(dá)予以下調(diào)，來減弱抑癌基因?qū)Π┘?xì)胞凋亡的誘導(dǎo)作用。乳腺癌1號（breast cancer 1，BRCA1）基因是一種與遺傳性乳腺癌相關(guān)的基因，位于人體細(xì)胞核第17號染色體上，可有效抑制癌細(xì)胞的增殖，可調(diào)節(jié)人體內(nèi)正常細(xì)胞的增殖，修復(fù)遺傳物質(zhì)DNA損傷，有利于減少惡性腫瘤的發(fā)生，而當(dāng)細(xì)胞表面出現(xiàn)IGF-1R時(shí)，會導(dǎo)致BRCA1基因的轉(zhuǎn)錄活性喪失，導(dǎo)致其抑癌作用減弱[13]。

2.4 IGF-1、IGF-1R與癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移

癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移是一個(gè)復(fù)雜的過程，主要是指癌細(xì)胞從原發(fā)病灶經(jīng)血管及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移至其他器官或組織，并在轉(zhuǎn)移后的器官和組織中生長、增殖。有研究報(bào)道指出，IGF-1、IGF-1R在癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移中起到了重要的作用，其作用機(jī)制為：①IGF-1、IGF-1R可對癌細(xì)胞中血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)予以上調(diào)，誘導(dǎo)腫瘤病灶內(nèi)新生血管，刺激癌細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)化；②對尿激酶型纖溶酶原活化因子、金屬蛋白酶的表達(dá)予以上調(diào)，加快細(xì)胞外基質(zhì)降解，誘導(dǎo)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移；③促使癌細(xì)胞內(nèi)鈣黏蛋白、層黏連蛋白、纖黏連蛋白等黏附分子合成，增加內(nèi)皮及基底膜的黏附性，導(dǎo)致癌細(xì)胞從原發(fā)病灶向遠(yuǎn)處器官或組織黏附[14-15]。

3 IGF-1及IGF-1R在腎癌組織中的表達(dá)

腎癌早期缺乏典型的臨床癥狀，待患者出現(xiàn)血尿、腹部包塊等典型癥狀時(shí)，其腫瘤往往發(fā)展至中晚期，而早期腎癌的預(yù)后較好，中晚期腎癌的預(yù)后較差，臨床上主張對腎癌進(jìn)行早期診斷和治療。IGF-1、IGF-1R參與到多種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中，近年來臨床研究發(fā)現(xiàn)，IGF-1、IGF-1R的表達(dá)可能與腎癌的發(fā)生及發(fā)展有關(guān)。顧玉彬等[16]研究中針對IGF-1在腎癌組織中的表達(dá)及臨床意義進(jìn)行了檢測，研究發(fā)現(xiàn)，腎癌組織中的IGF-1陽性表達(dá)率為76.19%，高于癌旁正常腎組織的20.00%（P < 0.05），且腎癌組織中的IGF-1表達(dá)與腎癌的病理分化程度、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，得出IGF-1在腎癌組織中呈持續(xù)高表達(dá)，可能與腎癌的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)這一結(jié)論。陳鳳婷等[17]研究認(rèn)為，針對腎癌患者癌組織中的IGF-IR表達(dá)情況進(jìn)行了免疫組化檢測，研究發(fā)現(xiàn)，腎癌患者的腎癌組織中IGF-1R陽性表達(dá)率達(dá)到100.00%，高于癌旁組織的37.93%（P < 0.05），IGF-1R的陽性高表達(dá)與腎癌的腫瘤大小、病理分型、病理分期、病理分級、淋巴轉(zhuǎn)移均密切相關(guān)，得出腎癌組織中的IGF-1R呈異常高表達(dá)，其高表達(dá)與腫瘤大小、病理分期、病理分型、病理分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)這一結(jié)論。

4 以IGF-1及IGF-1R為治療靶點(diǎn)的腎癌分子靶向治療

現(xiàn)階段，臨床上關(guān)于腎癌的發(fā)生機(jī)制尚未完全明確，腎癌對化療、放療的敏感性均較低，加上其確診時(shí)往往處于中晚期，失去手術(shù)根治機(jī)會，其預(yù)后較差。近年來，隨著臨床上對腎癌發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步深入，分子靶向治療逐漸成為腎癌治療的重點(diǎn)研究方向，為腎癌的治療提供了新思路和新機(jī)遇[18-20]。

由于IGF-1、IGF-1R具有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、分化的作用，還具有抗腫瘤凋亡的作用，臨床上認(rèn)為可將IGF-1、IGF-1R作為惡性腫瘤治療的分子靶點(diǎn)，根據(jù)其作用機(jī)制，采用反義IGF-IR進(jìn)行分子靶向治療[21-23]。反義IGF-1R不僅可有效抑制腫瘤的形成，抑制野生型腫瘤細(xì)胞的生長、增殖，還可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，激活機(jī)體內(nèi)免疫機(jī)制清除殘余的腫瘤細(xì)胞[24]。崔笠等[25]研究認(rèn)為，IGF-1R表達(dá)下調(diào)后，可阻滯癌細(xì)胞從G1期向S期的轉(zhuǎn)換，IGF-1R小干擾RNA可抑制癌細(xì)胞的侵襲能力和遷移能力，可見IGF-R的表達(dá)下調(diào)可抑制腎癌細(xì)胞的生長、增殖、遷移，使其細(xì)胞周期停滯。

5 小結(jié)與展望

IGF-1、IGF-1R具有促進(jìn)細(xì)胞增殖、生長的作用，參與到惡性腫瘤的發(fā)生及發(fā)展過程中。在腎癌組織中，IGF-1、IGF-1R呈高表達(dá)，隨著腎癌的進(jìn)展，IGF-1、IGF-1R的表達(dá)不斷上調(diào)，臨床上可根據(jù)IGF-1、IGF-1R在腎癌組織中呈高表達(dá)這一特點(diǎn)，對腎癌患者實(shí)施以IGF-1、IGF-1R為靶點(diǎn)的分子靶向治療。臨床上關(guān)于腎癌與IGF-1、IGF-1R的研究報(bào)道尚不多見，相信未來會有更多的相關(guān)研究，以進(jìn)一步完善腎癌患者的分子靶向治療。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 張樹棟，馬潞林.2017年歐洲泌尿外科學(xué)會年會腎癌指南更新及研究進(jìn)展[J].中華泌尿外科雜志，2017，38（7）：485-488.

[2] Kim MS，Lee DY. Insulin-like growth factor binding protein-3 enhances etoposide-induced cell growth inhibition by suppressing the NF-kappa B activity in gastric cancer cells [J]. Mol Cell Biochem，2015，403（1/2）：107-113.

[3] Li Z，Wu Z，Chen H，et al. Induction of anterior gradient 2（AGR2）plays a key role in insulin-like growth factor-1（IGF-1）-induced breast cancer cell proliferation and migration [J]. Med Oncol，2015，32（6）：577.

[4] Ge J，Chen Z，Huang J，et al. Silencing insulin-like growth factor-1 receptor expression inhibits gastric cancer cell proliferation and invasion [J]. Mol Med Rep，2015，11（1）：633-638.

[5] Li HM，Xu L，Zhao L，et al. Insulin-like growth factor-I induces epithelial to mesenchymal transition via GSK-3 beta and ZEB2 in the BGC-823 gastric cancer cell line [J]. Oncol Lett，2015，9（1）：143-148.

[6] 陳鈞潔，趙文舉，周媛，等.胰島素樣生長因子-Ⅰ受體與增殖細(xì)胞核抗原在乳腺癌組織中的表達(dá)及其意義[J].中國婦幼保健，2014，29（4）：600-602.

[7] Isoyama S，Kajiwara G，Tamaki N，et al. Basal expression of insulin-like growth factor 1 receptor determines intrinsic resistance of cancer cells to a phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor ZSTK474 [J]. Cancer Sci，2015，106（2）：171-178.

[8] Heidegger I，Massoner P，Sampson N，et al. The insulin-like growth factor （IGF） axis as an anticancer target in prostate cancer [J]. Cancer Lett，2015，367（2）：113-121.

[9] Li X，Xu L，Li H，et al. Cetuximab-induced insulin-like growth factor receptor I activation mediates cetuximab resistance in gastric cancer cells [J]. Mol Med Rep，2015，11（6）：4547-4554.

[10] Yang S，Liu W，Li M，et al. Insulin-like growth factor-1 modulates polycomb cbx8 expression and inhibits colon cancer cell apoptosis [J]. Cell Biochem Biophys，2015，71（3）：1503-1507.

[11] Zhang H，Zhang CF，Wu DK，et al. Activation of insulin-like growth factor 1 receptor regulates the radiation-induced lung cancer cell apoptosis [J]. Immunobiology，2015， 220（10）：1136-1140.

[12] Agulló-Ortu？觡o MT，Díaz-García CV，Agudo-López A，et al. Relevance of insulin-like growth factor 1 receptor gene expression as a prognostic factor in non-small-cell lung cancer [J]. J Cancer Res Clin Oncol，2015，141（1）：43-53.

[13] Kim J，Johnson L，Skrzynia C，et al. Prospective multicenter cohort study of estrogen and insulin-like growth factor system in BRCA mutation carriers [J]. Cancer Causes Control，2015，26（8）：1087-1092.

[14] Matsumoto F，F(xiàn)ujimaki M，Ohba S，et al. Relationship between insulin-like growth factor-1 receptor and human papillomavirus in patients with oropharyngeal cancer [J]. Head Neck，2015，37（7）：977-981.

[15] Yeo CD，Park KH，Park CK，et al. Expression of insulin-like growth factor 1 receptor（IGF-1R）predicts poor responses to epidermal growth factor receptor（EGFR）tyrosine kinase inhibitors in non-small cell lung cancer patients harboring activating EGFR mutations [J]. Lung cancer，2015，87（3）：311-317.

[16] 顧玉彬.腎癌組織中轉(zhuǎn)錄因子 E2相關(guān)因子2和胰島素樣生長因子-1的表達(dá)[J].腫瘤基礎(chǔ)與臨床，2016，29（3）：198-200.

[17] 陳鳳婷，李杰賢，林宇峰，等.IGF-1R和MP-2蛋白在腎癌組織中的表達(dá)及意義[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2016， 22（11）：1152-1155，1159.

[18] Leong HS，Chong FT，Sew PH，et al. Targeting cancer stem cell plasticity through modulation of epidermal growth factor and insulin-like growth factor receptor signaling in head and neck squamous cell cancer [J]. Stem Cells Transl Med，2014，3（9）：1055-1065.

[19] 劉蕾，李席如，張瑾，等.胰島素樣生長因子1受體和雌激素受體表達(dá)與乳腺癌新輔助化療療效的關(guān)系[J].中華腫瘤雜志，2015，37（11）：833-836.

[20] 趙浩然.胰島素樣生長因子通路在腫瘤發(fā)生中作用的研究進(jìn)展[J].山東醫(yī)藥，2016，56（6）：102-104.

[21] 劉洪琪，李憲忠.肝癌細(xì)胞下調(diào)IGF-1活性因子對Ras癌基因誘導(dǎo)小鼠肝腫瘤影響分析[J].重慶醫(yī)學(xué)，2018， 47（21）：2773-2776.

[22] 周莉莉，唐咸艷，李志革，等.BRCA-1與IGF-1R在CerbB-2高表達(dá)乳腺癌組織中的表達(dá)及意義[J].中國腫瘤，2015，24（11）：961-965.

[23] 鄒曉嵐，葉茸茸，王洋，等.胰島素樣生長因子-1及其受體在腫瘤中的研究進(jìn)展[J].重慶醫(yī)學(xué)，2018，47（18）：2474-2476，2479.

[24] 陳丹珣，吳愛國.胰島素樣生長因子/胰島素系統(tǒng)與乳腺癌靶向治療研究進(jìn)展[J].中華腫瘤防治雜志，2016， 23（11）：755-762.

[25] 崔笠，郝博，王敏，等.IGF-1R表達(dá)下調(diào)抑制腎癌786-0細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲和細(xì)胞周期G1/S期轉(zhuǎn)變[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2017，25（8）：1208-1213.

（收稿日期：2018-12-17 本文編輯：蘇 暢）