利伐沙班治療慢性下肢深靜脈血栓的療效及其對血管內(nèi)皮功能的影響

熊義祥，姜雨，黃勇，劉盛智，鄭冬

(四川宜賓市第二人民醫(yī)院血管外科，644000)

慢性靜脈疾病(CVD)最常見于下肢深靜脈或腔靜脈。對于急性深靜脈血栓，可采取手術(shù)或藥物治療，但對于慢性靜脈血栓的治療，目前并沒有統(tǒng)一的方案，而抗凝治療有重要作用[1]。

本研究對不愿意或不適合手術(shù)治療的68例下肢靜脈血栓栓塞癥(VTE)患者，采用新型抗凝藥利伐沙班治療，觀察其臨床療效及安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2017年1月至2018年12月我院收治的不愿或不適合手術(shù)治療的慢性下肢深靜脈血栓患者68例，男46例，女22例；年齡范圍35～68歲，年齡(52.1±15.4)歲；病程范圍30～120 d，病程(71.0±26.3)d;左下肢36例，右下肢25例，雙下肢7例。患者經(jīng)CT證實，且符合中華醫(yī)學會周圍血管疾病委員會1995年制定的診斷標準，并排除急性淋巴管炎、急性動脈栓塞、丹毒、血液系統(tǒng)疾病、小腿損傷血腫、原發(fā)性盆腔腫瘤、小腿纖維化等疾病。

將68例下肢慢性深靜脈血栓形成患者按照隨機數(shù)字表法隨機分為兩組：利伐沙班治療組和華法林對照組各34例。治療組男22例，女12例；年齡范圍35～67歲，年齡(51.7±14.8)歲；病程范圍30～118 d，病程(72.4±27.3)d。對照組男24例，女10例;年齡范圍36～68歲，年齡(52.5±16.0)歲；病程范圍30～120 d，病程(69.6±25.3)d。兩組一般資料差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究方案經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會批準，所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對照組抗凝藥用法用量：口服華法林鈉片(齊魯制藥有限公司生產(chǎn))，第1～3天3～4 mg，3 d后給維持量每日2.5～5 mg，并參考凝血時間調(diào)整劑量使INR值(用凝血活酶所測得的參比血漿與正常血漿的PT比值和所用試劑標出的ISI值計算出)達2～3[2]；治療組抗凝藥用法用量：利伐沙班片(Bayer Schering Pharma AG分裝)口服，10 mg，每日1次。兩組患者治療觀察6個月。

1.3 臨床觀察指標 療效評價標準[3]：(1)治愈：下肢腫脹、疼痛完全消退，肢體平面周長與健康側(cè)差<2 cm，淺靜脈擴張消失，活動后肢體無腫脹；(2)顯效：肢體腫脹、疼痛緩解，平面周長與健康側(cè)的差值≤3 cm；(3)有效：下肢腫脹、疼痛消退，平面周長與健康側(cè)比值較治療前縮?。?4)無效：癥狀體征無明顯改善，肢體水腫加重，且有肺栓塞。

血管內(nèi)皮功能檢測：檢測血纖溶酶活性(PLA)、血管性血友病因子(vWF)、血漿纖溶酶原激活物(t-PA)、組織型纖溶酶原激活物抑制物(PAI)、血漿纖溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)、6-酮前列腺素f1α(6-keto-pgf1α)和血漿內(nèi)皮素-1(ET-1)在血漿中的含量。對血栓復(fù)發(fā)者，按急性深靜脈血栓處理[4]。

根據(jù)INR值調(diào)節(jié)抗凝藥的劑量，有出血或凝血酶原時間已明顯延長至正常2.5倍以上的，立即停用[5]。

2 結(jié)果

2.1 總有效率 兩組間總有效率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2 兩組出血、血栓復(fù)發(fā)及調(diào)藥停藥情況 治療組出血率有低于對照組的趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；靜脈血栓栓塞復(fù)發(fā)率治療組顯著少于對照組(P<0.05)；治療組沒有出現(xiàn)調(diào)藥和停藥的情況，華法林組出現(xiàn)了11例(7例INR值<2.0，4例INR值>3.0)需要調(diào)整劑量、3例需要停藥的情況。見表2。

2.3 血管內(nèi)皮功能的變化 通過抗凝藥物對深靜脈血栓6個月的治療，兩組治療后血管內(nèi)皮功能均顯著改善(P<0.05)，但兩組治療后差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組治療前后內(nèi)皮功能各項指標變化情況見表3。

表1 兩組慢性下肢深靜脈血栓患者的臨床療效

表2 兩組出血、VTE復(fù)發(fā)、調(diào)藥及停藥情況[例(%)]

注：VTE為靜脈血栓栓塞癥

表3 靜脈血栓栓塞癥治療前后內(nèi)皮功能各項指標變化

注：PLA為血纖溶酶活性；vWF為血管性血友病因子；t-PA為血漿纖溶酶原激活物；PAI-1為血漿纖溶酶原激活物抑制物-1；6-keto-pgf1α為6-酮前列腺素f1α；ET-1為內(nèi)皮素-1

3 討論

新型抗凝藥的臨床應(yīng)用為血栓性疾病帶來了新的治療選擇。以利伐沙班為代表的這類藥在作用機制上有別于傳統(tǒng)抗凝藥華法林，為口服直接Xa因子抑制劑，臨床使用過程中具有生物利用度高、安全性高、使用方便、無交叉耐藥性、不需接受監(jiān)測以調(diào)整劑量等諸多特點[6]。食物對利伐沙班的影響較小[7]。本研究中，利伐他班治療組和華法林對照組總有效率均超過90%，兩者差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；利伐沙班治療組VTE復(fù)發(fā)率(5.89%)則要明顯低于華法林對照組(23.53%)，P<0.05；利伐沙班治療組的出血率(23.53%)有低于華法林(38.24%)的趨勢，但兩組間差異無統(tǒng)計學意義，可能與本研究樣本量太少有關(guān)；治療組使用期間無調(diào)藥和停藥，顯著低于對照組調(diào)藥和停藥的發(fā)生率，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

內(nèi)皮功能受損是血栓形成的重要原因。本研究通過抗凝藥物對深靜脈血栓6個月的治療，兩組治療前后內(nèi)皮功能均得到顯著改善(P<0.05)，而兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，說明傳統(tǒng)和新型抗凝藥均有助于改善慢性下肢深靜脈血栓患者的內(nèi)皮功能。

本研究中，就血栓復(fù)發(fā)率而言，新型抗凝藥利伐沙班對慢性深靜脈血栓形成的抗凝治療明顯優(yōu)于常規(guī)抗凝藥華法林，并且患者依從性更好。本研究不僅證實了利伐沙班穩(wěn)定的臨床療效，其作用除了抗凝以外，也可能與其改善內(nèi)皮功能有關(guān)但機制有待研究。