老年男性乳腺癌患者臨床病理特征及預(yù)后分析

孔源，潘婷婷，陳昭琳，馬小鵬，鄧福生

[中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)，a 普外科,b 甲狀腺乳腺診療中心，合肥230001]

男性乳腺癌(MaBC)是一種罕見(jiàn)的惡性腫瘤，占所有乳腺癌以及男性惡性腫瘤的比例均不足1%,常發(fā)生于60歲以上老年男性。MaBC在非洲發(fā)病率較高，亞洲較低，具有一定的地區(qū)差異，在我國(guó)總體發(fā)生率較低，但近年來(lái)其發(fā)病率有上升的趨勢(shì)[1-3]。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于MaBC的診治主要參考女性乳腺癌，但兩者的臨床病理特征、預(yù)后以及診治均存在一定差異，本研究回顧性分析了38例老年MaBC患者臨床病理資料，探討影響MaBC患者預(yù)后的相關(guān)因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集自2008年1月1日至2016年12月31日在我院普外科就診的老年MaBC患者病歷資料，年齡均超過(guò)60歲，接受乳腺癌根治或者改良根治術(shù)，術(shù)后經(jīng)組織學(xué)病理證實(shí)系浸潤(rùn)性乳腺癌，所有患者術(shù)前未接受新輔助化療或者放療等輔助治療，術(shù)中及術(shù)后無(wú)大出血等嚴(yán)重并發(fā)癥。收集患者臨床病理資料包括年齡、腫瘤大小、腫瘤組織學(xué)分級(jí)、TNM分期、發(fā)生部位、手術(shù)方式、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、激素受體、CerbB2以及Ki-67%表達(dá)情況、術(shù)后輔助治療以及復(fù)發(fā)情況等。所有患者臨床、病理資料完整。

1.2 隨訪 所有患者從手術(shù)后開(kāi)始隨訪至2017年12月31日或者死亡，記錄無(wú)病生存期和總生存期。無(wú)病生存期(DFS)定義為從手術(shù)之日至影像學(xué)證實(shí)的腫瘤復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移，或者由于任何原因?qū)е碌乃劳龅臅r(shí)間?？偵嫫?OS)定義為從手術(shù)之日到因任何原因所致死亡的時(shí)間或者隨訪截止。所有患者隨訪資料完整。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，生存分析采用Kaplan-Meier法，Log-rank檢驗(yàn)用于分析各變量與生存預(yù)后的關(guān)系，多因素分析采用COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料 38例患者的臨床病理資料見(jiàn)表1。所有患者均因發(fā)現(xiàn)無(wú)痛性乳房腫塊就診，腫瘤均位于中央?yún)^(qū)，浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌35例(92.1%)，黏液腺癌3例(7.9%)。16例(42.1%)患者伴有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，1～3枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的有9例(23.7%)，4枚及以上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有7例(18.4%)。分子分型上，Luminal A型9例(23.7%)，三陰性乳腺癌4例(10.5%)。

表1 38例男性乳腺癌患者臨床病理特征[例(%)]

注：ER為雌激素受體，PR為孕激素受體，HER-2為人表皮生長(zhǎng)因子受體2，下表同

表2 38例男性乳腺癌總體生存期和無(wú)病生存期的單因素分析

注：DFS為無(wú)病生存期，OS為總生存期，下表同

表3 38例男性乳腺癌DFS以及OS的多因素分析

2.2 治療情況 所有患者均接受手術(shù)治療，其中24例(63.2%)患者接受改良根治術(shù)，14例患者(36.8%)接受傳統(tǒng)乳腺癌根治術(shù)，術(shù)后30例患者(78.9%)接受了輔助化療，化療方案周期為4～8次，方案以表柔比星、環(huán)磷酰胺或者紫衫類藥物為主。22例患者(57.95%)因?yàn)橐父C淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或者腫瘤超過(guò)5cm接受了局部放療，34例(89.5%)患者接受了內(nèi)分泌治療，均口服他莫昔芬治療，治療周期3～5年。

2.3 局部復(fù)發(fā)以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況 17例患者術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移，其中局部胸壁復(fù)發(fā)以及腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移9例(23.7%)，另8例患者(21.1%)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移部位主要包括肺(4例)、肝臟(6例)、骨(4例)以及腦(1例)。

2.4 生存情況及預(yù)后相關(guān)因素分析 截至2017年12月31日，所有患者隨訪時(shí)間為15～116.5個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為58個(gè)月。單因素分析各臨床病理因素與患者DFS與OS關(guān)系發(fā)現(xiàn)，腫瘤大小、TNM分期、腋窩淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移、激素受體ER與PR表達(dá)、術(shù)后放療和內(nèi)分泌治療等均顯著影響患者的DFS和OS(見(jiàn)表2)。進(jìn)一步使用COX回歸多因素分析發(fā)現(xiàn)TNM分期和腋窩淋巴結(jié)是否存在轉(zhuǎn)移可以作為男性乳腺癌患者DFS和OS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子(見(jiàn)表3)。

3 討論

MaBC發(fā)病率較低，與女性乳腺癌發(fā)病年齡呈雙峰分布不同，MaBC常發(fā)生于60歲以上老年人，其平均發(fā)病年齡較女性晚5～10年[4]。MaBC患者激素受體陽(yáng)性表達(dá)率顯著高于女性[5-6]，美國(guó)癌癥中心SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中1973年至2005年的2600例MaBC患者中，92.4%ER表達(dá)陽(yáng)性[4]。

MaBC的治療原則主要參照女性乳腺癌以手術(shù)為主，化療、放療以及內(nèi)分泌治療為輔的綜合治療模式[7]。由于男性乳房較小，病程長(zhǎng)，就診時(shí)腫瘤多侵犯胸大肌，既往多進(jìn)行乳腺癌根治術(shù)，而隨著早期診斷率的提高，大多數(shù)患者就診時(shí)TNM分期為Ⅰ或Ⅱ期，且無(wú)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，手術(shù)范圍逐漸減小，改良根治術(shù)的地位在不斷提高。有研究統(tǒng)計(jì)目前70%的MaBC患者接受改良根治術(shù)，行根治術(shù)者占8%～30%，單純?nèi)橄偾谐?%～14%，乳房腫塊切除聯(lián)合局部放療的僅占1%～13%[7]。在本研究中，63.2%的患者接受了改良根治術(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)手術(shù)方式對(duì)于患者的DFS以及OS無(wú)顯著影響，這與目前國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究結(jié)果一致，因此，對(duì)于早期MaBC患者實(shí)施改良根治術(shù)是安全可靠的。早期MaBC患者前哨淋巴結(jié)活檢的結(jié)果可以參照女性乳腺癌處理，而MaBC易通過(guò)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，且前哨淋巴結(jié)活檢陽(yáng)性率顯著高于女性患者，因此，高?；颊叨嗍┬幸父C淋巴結(jié)清掃術(shù)[8]。本研究中 38例患者，均進(jìn)行了腋窩淋巴結(jié)清掃，其中16例(42.1%)患者腋窩淋巴結(jié)存在轉(zhuǎn)移，1～3枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的有9例(23.7%)，4枚及以上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有7例(18.4%)。單因素以及COX回歸分析均發(fā)現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移對(duì)于MaBC患者的DFS和OS均有顯著性影響。MaBC化療原則主要參考女性乳腺癌，目前普遍認(rèn)為MaBC能從化療中獲益。在本研究中發(fā)現(xiàn)，接受放療的患者具有更好的DFS和OS。對(duì)于術(shù)后放療，目前主要是參照女性乳腺癌NCCN放療指南進(jìn)行，即使如此，由于男性乳房較小，皮下脂肪組織量少，腫瘤易侵犯乳頭以及胸肌、局部復(fù)發(fā)率高，依然有30%以上的臨床醫(yī)生建議對(duì)于腋窩淋巴結(jié)陰性的MaBC患者術(shù)后常規(guī)輔助放療[9]。

MaBC的內(nèi)分泌治療首選他莫昔芬，療程至少為5年，研究表明至少5年的他莫昔芬治療可以顯著提高患者OS[10]，NCCN指南不推薦直接使用芳香化酶抑制劑，不能完全參照女性乳腺癌內(nèi)分泌治療原則。男性的內(nèi)分泌環(huán)境非常復(fù)雜，80%的雌激素來(lái)自于睪丸和腎上腺產(chǎn)生的雄激素的芳香化作用，其余20%則直接由睪丸產(chǎn)生[11]。有研究給予正常成年男性口服芳香化酶抑制劑如來(lái)曲唑、阿那曲唑等，可以通過(guò)下丘腦-垂體-性腺軸反饋性促進(jìn)體內(nèi)卵泡雌激素FSH和黃體生成素LH的顯著升高，從而導(dǎo)致睪酮的水平明顯增高[12]。目前缺乏大樣本多中心研究證實(shí)芳香化酶抑制劑聯(lián)合藥物對(duì)于MaBC的療效，因此，在最新的St Gallen共識(shí)中，不推薦早期MaBC患者使用芳香化酶抑制劑[13]。氟維司群是一種新型的雌激素受體拮抗劑，研究發(fā)現(xiàn)在女性乳腺癌中的應(yīng)用安全有效。目前少量的回顧性研究或者病例報(bào)告分析氟維司群作為二線或者三線藥物在晚期或者轉(zhuǎn)移性MaBC中的應(yīng)用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其可以獲得較高的疾病控制率(74%)，但對(duì)于OS的影響較小，推測(cè)氟維司群可能可以作為激素受體陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性MaBC的治療選擇，但需要更大樣本量多中心的研究來(lái)證實(shí)[14-15]。

綜上所述，MaBC發(fā)病率較低，多數(shù)患者年齡較大，病理類型以浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌為主，激素受體陽(yáng)性率較高，HER-2陽(yáng)性表達(dá)者較少。腋窩淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移以及TNM分期可能是影響老年MaBC預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，早期診斷以及積極采取以手術(shù)為主的綜合治療措施對(duì)改善患者預(yù)后具有重要意義。