不同抗血小板藥物對急性冠脈綜合征患者行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后對比劑急性腎損傷的影響

胡高麗，褚俊，韓永生，周俊嶺

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院、安徽省立醫(yī)院心血管內(nèi)科，合肥 230001)

臨床上為評估急性冠脈綜合征(ACS)患者冠脈狹窄程度常行冠狀動(dòng)脈血管造影(CAG)術(shù)，通過造影劑顯影結(jié)果評價(jià)冠狀動(dòng)脈的狹窄程度，嚴(yán)重時(shí)需行支架植入治療，稱為PCI。但隨之而來對比劑急性腎損傷(CIAKI)的發(fā)生率也逐漸增加，并出現(xiàn)敗血癥、呼吸衰竭、出血等嚴(yán)重并發(fā)癥。

對于所有ACS患者，抗血小板治療過程中常行雙抗治療，主要以阿司匹林搭配另一種抗血小板藥物[1-2]。氯吡格雷是一種常用的二磷酸腺苷(ADP)受體拮抗劑，但臨床工作中可發(fā)現(xiàn)部分患者對氯吡格雷反應(yīng)低下[3]。替格瑞洛作為新一代選擇性ADP受體拮抗劑，與P2Y12受體的結(jié)合為可逆性，且本身具有抗血小板活性，多項(xiàng)研究表明其在抗血小板及降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)中效果優(yōu)于氯吡格雷[4]。但同時(shí)有研究指出替格瑞洛可增加循環(huán)中腺苷濃度，而腺苷拮抗劑具有一定預(yù)防CIAKI作用[5]。故探討ACS患者行CAG/PCI術(shù)治療圍術(shù)期應(yīng)用兩種不同抗血小板藥物對CIAKI的影響具有重要意義。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2017年11月至2018年9月在安徽省立醫(yī)院住院診斷ACS并擇期行CAG/PCI的患者共143例。根據(jù)治療方法不同分為替格瑞洛組[n=51，男性34例，年齡(63.49±10.09)歲]，氯吡格雷組[n=56，男性35例，年齡(64.50±10.04)歲]，對照組[n=36，男性24例，年齡(60.72±9.14)歲]。三組患者的年齡，性別，高血壓、糖尿病、吸煙史等危險(xiǎn)因素方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 定義和標(biāo)準(zhǔn) 研究對象的排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)1周內(nèi)服用過華法林、阿司匹林、達(dá)比加群治療的患者；(2)對阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛、他汀類藥物過敏或有嚴(yán)重禁忌證者；(3)行急診PCI治療的患者；(4)無法口服藥物的患者。

ACS診斷符合最新歐洲心臟病學(xué)會(huì)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管學(xué)分會(huì)制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)。CIAKI診斷標(biāo)準(zhǔn):在經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后，血清肌酐水平比使用對比劑前升高約25%或44.2 μmol/L。

本研究計(jì)算腎小球?yàn)V過率(eGFR)選擇MDRD改良公式進(jìn)行計(jì)算：

eGFR(mL·min·1.73m-2)=186×(Scr)-1.154×(年齡)-0.203×1.233(女性=0.742)

1.3 實(shí)驗(yàn)方法

1.3.1 資料搜集 搜集患者的年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)等一般情況，既往高血壓、糖尿病、高脂血癥、腎功能不全等病史，入院后收集患者術(shù)前血肌酐、尿素氮、尿酸、胱抑素C、血糖、血壓、PCI術(shù)中冠脈造影結(jié)果、合并用藥情況。所有患者簽署知情同意書。術(shù)后進(jìn)行24 h、48 h、72 h的腎功能指標(biāo)檢查的搜集。

1.3.2 治療方法 患者入院后均口服拜阿司匹林腸溶片100毫克/次,1天1次(拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn))；阿托伐他汀鈣片20毫克/次，1天1次(輝瑞制藥有限公司進(jìn)口分裝)；替格瑞洛治療組術(shù)前給予替格瑞洛負(fù)荷量180 mg，PCI后給予標(biāo)準(zhǔn)劑量90毫克/次，1天2次，記為替格瑞洛組；氯吡格雷治療組術(shù)前給予氯吡格雷負(fù)荷量300 mg，行PCI后給予標(biāo)準(zhǔn)劑量75毫克/次 1天1次，記為氯吡格雷組；僅行CAG術(shù)，術(shù)后停用替格瑞洛及氯吡格雷，記為對照組。所有患者其他綜合治療類似:給予降壓藥[無禁忌者使用β受體阻滯劑+血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素受體阻滯劑(ARB)]控制血壓、胰島素控制血糖等。手術(shù)時(shí)均使用碘克沙醇注射液200 mL(安盛藥業(yè)有限公司生產(chǎn))進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影。

1.3.3 觀察指標(biāo) 所有患者分別于術(shù)前、術(shù)后(24 h、48 h、72 h)采集空腹靜脈血，出院患者由門診搜集資料，由本院檢驗(yàn)科完成檢驗(yàn)，檢測血清肌酐、胱抑素C等生化指標(biāo)，根據(jù)檢測結(jié)果通過MDRD改良公式計(jì)算eGFR，根據(jù)CIAKI診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷CIAKI，計(jì)算CIAKI發(fā)生率。

2 結(jié)果

三組間術(shù)后CIAKI的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，替格瑞洛組CIAKI發(fā)生率稍高于氯吡格雷組(5.88%>5.36%)。SCr、CysC、eGFR及CIAKI發(fā)生率的比較如表1所示。

2.1 組內(nèi)比較 三組間術(shù)前、術(shù)后(24 h、48 h、72 h)SCr、CysC及eGFR差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。三組間術(shù)后48 h SCr與術(shù)前、術(shù)后(24 h、72 h)SCr的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中替格瑞洛組及氯吡格雷組術(shù)后SCr的平均水平高于對照組，替格瑞洛組術(shù)后SCr的平均水平高于氯吡格雷組； 三組間術(shù)后24 h CysC與術(shù)前、術(shù)后72 h CysC的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，三組間術(shù)后48 h CysC與術(shù)前、術(shù)后72 h CysC的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中替格瑞洛組及氯吡格雷組術(shù)后CysC的平均水平高于對照組，替格瑞洛組術(shù)后CysC的平均水平高于氯吡格雷組。三組間術(shù)后48 h eGFR與術(shù)前、術(shù)后(24 h、72 h)eGFR的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中替格瑞洛組及氯吡格雷組術(shù)后eGFR平均水平低于對照組。

2.2 組間(時(shí)間)比較 三組間CysC的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001<0.05)；對于SCr及eGFR指標(biāo)變化上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。 替格瑞洛組CysC與對照組CysC差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，在血肌酐及eGFR指標(biāo)變化上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；氯吡格雷組CysC與對照組CysC差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，在血肌酐及eGFR指標(biāo)變化上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 交互作用 時(shí)間和藥物在血肌酐及CysC指標(biāo)變化上存在交互作用(P<0.05)。

3 討論

PLATO研究表明，替格瑞洛較氯吡格雷顯著降低了缺血性終點(diǎn)和死亡率[6]，但沒有顯著增加主要出血事件，通過對比腎臟不良反應(yīng)的發(fā)生率發(fā)現(xiàn)替格瑞洛的風(fēng)險(xiǎn)略高于氯吡格雷[7-8]。臨床資料表明，在部分患者應(yīng)用替格瑞洛期間，其肌酐水平較服藥前出現(xiàn)輕度升高的現(xiàn)象。替格瑞洛主要經(jīng)肝臟代謝消除，通過替格瑞洛放射跟蹤測得放射物的平均回收率為84%(糞便中含57.8%，尿液中含26.5%)。有研究[9]表明，替格瑞洛導(dǎo)致肌酐升高的機(jī)制是由于替格瑞洛抑制了腺苷轉(zhuǎn)運(yùn)體 ENT-1，從而使得血漿中腺苷的濃度增加，腺苷濃度的升高繼而降低入球小動(dòng)脈壓力，從而降低腎小球?yàn)V過壓，改變了腎血流動(dòng)力學(xué)最終造成了肌酐升高。

表1 三組患者術(shù)前及術(shù)后各時(shí)間段腎功能相關(guān)指標(biāo)變化及對比劑急性腎損傷發(fā)病率的比較

注：a與對照組組間比較，P<0.05；b組內(nèi)時(shí)間點(diǎn)之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05

臨床中隨冠狀動(dòng)脈介入術(shù)治療急性冠脈綜合征占有越來越多比例，CIAKI的發(fā)生率也逐漸增加[10-11]。CIAKI是指在經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后，血清肌酐水平比使用對比劑前升高約25%或44.2 μmol/L[12]。CIAKI的增加不僅加重了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，同時(shí)也增加了平均住院率及死亡率。腎功能的評價(jià)常用血肌酐水平來估計(jì)eGFR，但血肌酐常受種族、肌肉含量、營養(yǎng)及飲食狀態(tài)的影響。胱抑素C作為能較為理想可靠地反映腎功能內(nèi)源性指標(biāo)是由于胱抑素C屬于半胱氨酸蛋白酶抑制，其排泄和分泌均不受外來因素影響[8,13]。由于腎臟是機(jī)體可以清除循環(huán)系統(tǒng)中胱抑素C的唯一器官，故胱抑素C對腎小球?yàn)V過功能的評價(jià)更加敏感且特異性更高[8]。

本研究中通過術(shù)后72 h內(nèi)對患者腎功能指標(biāo)變化的監(jiān)測，經(jīng)過統(tǒng)計(jì)分析得出，三組患者術(shù)后48 h的SCr及eGFR與其他時(shí)間段相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且根據(jù)患者腎功能變化趨勢，提示在冠脈介入術(shù)后48 h腎功能損傷達(dá)高峰。三組患者術(shù)后24 h和48 h的CysC與術(shù)前、術(shù)后72 h相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，替格瑞洛組和氯吡格雷組CysC與對照組CysC差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮CysC在評價(jià)腎功能變化時(shí)較血肌酐及腎小球?yàn)V過率更為敏感，且受外界影響較小[14]。術(shù)后服用抗血小板藥物的患者CIAKI的發(fā)生率、SCr及CysC的平均值高對照組，eGFR的平均值低于對照組，提示術(shù)后服用抗血小板藥物的患者在行PCI圍術(shù)期有加重腎功能急性損傷的可能，其中服用替格瑞洛的患者腎功能較服用氯吡格雷的患者腎功能下降明顯，但兩者間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此在臨床中須對行PCI尤其術(shù)后繼續(xù)服用替格瑞洛的患者予以預(yù)防性保護(hù)腎功能治療，有助于減少CIAKI的發(fā)生及腎功能的下降。