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    G蛋白偶聯(lián)雌激素受體及其對免疫系統(tǒng)疾病的影響

    2019-05-27 08:42:06王韞秀顧兆偉郝麗英
    醫(yī)學(xué)綜述 2019年9期
    關(guān)鍵詞:效應(yīng)

    王韞秀,顧兆偉,郝麗英

    (1.中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院 a.醫(yī)療保險工作部,b.耳鼻咽喉科,沈陽 110004; 2.中國醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院藥物毒理教研室,沈陽 110122)

    雌激素是一種類固醇激素,最主要的作用是促進(jìn)女性的第二性征發(fā)育,建立并保持女性生殖功能,對子宮和乳腺的發(fā)育有重要的調(diào)控作用;雌激素還對大腦的發(fā)育至關(guān)重要,可減少卒中后神經(jīng)元損傷,增加神經(jīng)元連接,并在許多疾病甚至腫瘤中起作用。雌激素與細(xì)胞中并不活躍的雌激素受體結(jié)合后變得異常活躍,進(jìn)而發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。雌激素受體主要分為經(jīng)典的核受體(包括雌激素受體α和雌激素受體β)和膜受體兩大類[1]。隨著對受體認(rèn)識的深入,雌激素信號的復(fù)雜性也隨之增加,核受體通過經(jīng)典的雌激素受體通路,觸發(fā)雌激素受體-雌激素復(fù)合物作為配體門控轉(zhuǎn)錄因子移位至細(xì)胞核,調(diào)節(jié)特異性靶基因的轉(zhuǎn)錄而發(fā)揮基因型調(diào)節(jié)效應(yīng);膜受體通過第二信使系統(tǒng)介導(dǎo)快速非基因效應(yīng)。近年來,G蛋白偶聯(lián)雌激素受體(G protein-coupled estrogen receptor,GPER)作為一種新型的雌激素膜受體成為國內(nèi)外學(xué)者關(guān)注的熱點。越來越多的研究發(fā)現(xiàn),GPER是一種介導(dǎo)雌激素,是在免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟系統(tǒng)、血管系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)發(fā)揮作用的重要受體[2-6]?,F(xiàn)就GPER的發(fā)現(xiàn)、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、配體及其對免疫系統(tǒng)疾病的影響予以綜述。

    1 GPER的發(fā)現(xiàn)

    雌激素受體和鹽皮質(zhì)激素受體是類固醇激素核受體亞家族成員。有研究推測,雌激素的快速血管效應(yīng)與第二信使系統(tǒng)有關(guān),并發(fā)現(xiàn)了鹽皮質(zhì)激素醛固酮在平滑肌收縮中的快速效應(yīng)[4,7]。有研究顯示,活化鹽皮質(zhì)激素受體可以調(diào)節(jié)環(huán)腺苷酸的代謝、鈣信號通路以及Src蛋白和促分裂原活化的蛋白激酶,以上信號機(jī)制與心臟收縮力、血管反應(yīng)性、心肌纖維化、細(xì)胞增殖和凋亡的調(diào)節(jié)有重要關(guān)系[8]。在某種情況下,鹽皮質(zhì)激素和雌激素的快速效應(yīng)與膜相關(guān)的經(jīng)典類固醇受體有關(guān)(如雌激素受體和鹽皮質(zhì)激素受體)。但有研究推測,另有受體觸發(fā)這些快速類固醇效應(yīng)[9]。

    有研究提示,G蛋白偶聯(lián)受體30是通過非經(jīng)典受體系統(tǒng)調(diào)節(jié)雌激素效應(yīng)的主要物質(zhì)。此前,G蛋白偶聯(lián)受體30只是一種無已知內(nèi)源性配體,且不被認(rèn)識的孤立G蛋白偶聯(lián)受體。隨后將雌激素作為其主要配體,被命名為GPER。但有研究顯示,醛固酮是GPER更有效的激動劑,將其命名為GPER可能屬于誤稱,但尚未檢測到醛固酮與GPER結(jié)合,故無證據(jù)支持GPER作為醛固酮受體行使作用[10-13]。

    GPER可廣泛表達(dá),在生殖器官、胰腺、肝臟、心臟、血管、乳腺、肺臟、神經(jīng)組織以及白細(xì)胞均有表達(dá)[14]。在新鮮離體鼠主動脈平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞均能檢測到GPER的表達(dá)[8,10,15]。近年來對GPER作用分子機(jī)制的認(rèn)識大多由其功能分析的推斷得出。對GPER活化機(jī)制了解的欠缺由多種因素造成,主要與細(xì)胞膜上GPER的低表達(dá)以及GPER主要在細(xì)胞內(nèi)表達(dá)與GPER選擇性激動劑和拮抗劑的相對低效能結(jié)合和高水平的非特異性結(jié)合等有關(guān)[16]。

    2 GPER的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

    雌激素受體α和雌激素受體β是參與雌激素基因效應(yīng)的主要核受體。有證據(jù)表明,快速調(diào)節(jié)細(xì)胞信號通路可通過一種細(xì)胞膜上定位的雌激素受體介導(dǎo),由此引發(fā)人們對GPER信號通路的研究[17]。GPER的定位主要在細(xì)胞內(nèi),與此前報道描述的細(xì)胞膜GPER內(nèi)化相一致[18-19]。GPER活化介導(dǎo)的信號通路包括上皮生長因子受體繼發(fā)反式活化通路、磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶通路和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶通路,以上通路均與鹽皮質(zhì)激素受體和雌激素受體活化介導(dǎo)的非基因信號通路有關(guān)[20-21]。GPER信號通路通過表皮生長因子受體、上皮生長因子受體反式活化,同時涉及Src家族的非受體酪氨酸激酶,目前已被其他G蛋白偶聯(lián)受體接受,GPER的刺激活化了金屬蛋白酶并誘導(dǎo)肝素結(jié)合表皮生長因子的釋放,進(jìn)一步結(jié)合并活化上皮生長因子受體,導(dǎo)致下游信號分子(如細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶2)的活化[22-23]。此外,17β-雌二醇介導(dǎo)的GPER活化觸發(fā)了環(huán)腺苷酸的產(chǎn)生、細(xì)胞內(nèi)鈣動員以及磷脂酰肌醇-3-激酶活化[24]。對人乳腺癌細(xì)胞的深入研究顯示,鞘氨醇激酶以及活化的整合素α5β對17β-雌二醇介導(dǎo)的上皮生長因子受體的反式活化起調(diào)節(jié)作用,雌激素刺激后,通過GPER調(diào)節(jié)整合素α5β在纖連蛋白集合過程中的作用[25]。此外,GPER還可通過活化環(huán)腺苷酸、細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶和磷脂酰肌醇-3-激酶的信號機(jī)制間接調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄活性,GPER調(diào)控的基因包括編碼c-Fos的FOS,并與其他蛋白質(zhì)形成異二聚體和轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白1;同時,這些信號通路也激活其他轉(zhuǎn)錄因子(如類固醇因子1),誘導(dǎo)其他基因的表達(dá)[26]。

    GPER還可觸發(fā)通過G蛋白偶聯(lián)途徑的信號通路,由于GPER對各種G蛋白亞型的選擇性,與介導(dǎo)GPER調(diào)節(jié)作用的非G蛋白偶聯(lián)通路相比,對G蛋白偶聯(lián)途徑的信號通路重要性的認(rèn)識仍存在爭議?;趯θ橄侔〩EK293細(xì)胞和SkBr3細(xì)胞的相關(guān)研究,最初GPER的活化被認(rèn)為是通過G蛋白與腺苷酸環(huán)化酶/蛋白激酶A的連接而活化[24],可檢測到與Gαi和(或)Gαo活化一致的百日咳毒素敏感并依賴?yán)野彼峒っ傅腉PER介導(dǎo)的信號通路,但這種與G蛋白連接的推測并未得到認(rèn)可。Filardo等[27]對MDA-MB-231乳腺癌細(xì)胞中GPER依賴的細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶活化的研究發(fā)現(xiàn),含有細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶活化抑制蛋白依賴的信號通路可能導(dǎo)致G蛋白偶聯(lián)受體激酶依賴的GPER效應(yīng)。以上研究可作為G蛋白β和G蛋白γ亞單元依賴GPER介導(dǎo)細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶活化的證據(jù),揭示了GPER活化中多種G蛋白依賴信號通路。

    目前,由雌激素和醛固酮觸發(fā)的GPER快速分子事件是研究的難點,但觸發(fā)GPER所致的下游效應(yīng)也具有重要的生理意義。GPER不僅參與介導(dǎo)雌激素的非基因作用,還參與醛固酮介導(dǎo)的非基因作用,GPER活化所致的基因影響被逐漸認(rèn)識。基因作用范圍較廣,包括轉(zhuǎn)錄因子和輔助活化因子的調(diào)節(jié),如c-Jun/c-Fos、TIF2、SF-1、YAP和TAZ。GPER的作用還包括對細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白的調(diào)節(jié)以及與程序化細(xì)胞死亡有關(guān)的蛋白調(diào)節(jié);在某種情況下,還包括對經(jīng)典的類固醇受體活性的調(diào)節(jié)作用。

    3 GPER的配體

    GPER和經(jīng)典雌激素受體共享一個共同配體,導(dǎo)致兩種受體類型對雌激素物質(zhì)的相對選擇性問題。雌激素作為配體,無構(gòu)象靈活性,立體特異性識別位點有限,因此可以預(yù)測兩種受體都能結(jié)合雌激素,結(jié)合類似的結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物譜,證實了大量與經(jīng)典雌激素受體結(jié)合的化合物也能結(jié)合或激活GPER。GPER配體包括內(nèi)源性激素(如雌激素、醛固酮以及各種合成的配體、藥物、植物性雌激素)和環(huán)境激素[28]。

    3.1雌激素 雌激素是促進(jìn)雌性動物第二性征發(fā)育和器官成熟的重要物質(zhì),主要由卵巢和胎盤產(chǎn)生,少量由肝、腎上腺皮質(zhì)和乳房分泌。孕期胎盤可大量分泌雌激素,男性睪丸也可少量分泌雌激素。雌激素受體分布在子宮、陰道、乳房、盆腔以及皮膚、膀胱、尿道、骨骼和大腦等組織,具有廣泛而重要的生理作用,還對內(nèi)分泌、心血管、代謝系統(tǒng)、骨骼的生長和成熟等有顯著影響。天然雌激素主要包含17β-雌二醇、17α-雌二醇、雌酮、雌三醇及其二羥基和2-甲基雌二醇代謝產(chǎn)物[29]。雌激素通過與其受體的結(jié)合發(fā)揮生物效應(yīng)。

    3.2醛固酮 醛固酮通過各種在體和離體模型活化GPER依賴的功能通路,此效應(yīng)并非醛固酮與GPER的直接結(jié)合,但可反映鹽皮質(zhì)激素受體與GPER的相互作用[30]。在鹽皮質(zhì)激素缺乏的受體模型中發(fā)現(xiàn)了GPER依賴的醛固酮效應(yīng)[15]。在GPER表達(dá)而無雌激素受體表達(dá)的細(xì)胞模型中,未證實預(yù)測的醛固酮和雌激素均與GPER相互作用而導(dǎo)致醛固酮與雌激素競爭的結(jié)合,但與G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合的基礎(chǔ)條件(如飽和度、選擇性、解離動力學(xué)以及類似于飽和實驗的解離常數(shù))并未得到證實[11-12]。醛固酮可通過GPER介導(dǎo)部分非鹽皮質(zhì)激素受體依賴效應(yīng),但GPER結(jié)合并激活醛固酮的分子機(jī)制仍待進(jìn)一步研究證實。

    3.3合成的配體 GPER特異性激動劑G-1以及拮抗劑配體G15和G36能有效地選擇性結(jié)合GPER,觸發(fā)GPER介導(dǎo)的生物學(xué)效應(yīng),主要用于區(qū)分GPER介導(dǎo)的雌激素效應(yīng)和傳統(tǒng)雌激素受體介導(dǎo)的雌激素效應(yīng)。

    GPER特異性激動劑和GPER特異性拮抗劑是目前GPER研究領(lǐng)域的重要配體,有效推進(jìn)了對GPER生物意義的探究,使其在相關(guān)研究中的應(yīng)用得到廣泛認(rèn)可,但對GPER活化或抑制的確切機(jī)制尚不清楚[7]。

    3.4藥物、植物雌激素和環(huán)境激素 除上述生理配體和合成配體外,還有很多化合物與GPER相互作用,主要包括選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)因子(如他莫昔芬)、雌激素受體拮抗劑(如ICI 182,780)和煙酸[31-32]。植物性雌激素(如染料木黃酮、白藜蘆醇、橡黃素、綠茶兒茶素)以及環(huán)境激素或內(nèi)分泌干擾物(如壬基酚和雙酚A)也可能與GPER相互作用[33]。有研究證明,亞砷酸鹽和鎘可與GPER相互作用[34]。已有研究對以上化合物與GPER的相互作用進(jìn)行回顧,但與GPER相互作用的重要性及其生物效應(yīng)和治療效應(yīng)仍不清楚[29]。

    4 GPER對免疫系統(tǒng)疾病的影響

    雌激素治療和抗雌激素治療能夠調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的發(fā)育、成熟和功能[35-36]。有研究發(fā)現(xiàn),GPER可在多種免疫細(xì)胞(T細(xì)胞、B細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞)中表達(dá),可見GPER可調(diào)節(jié)雌激素在免疫系統(tǒng)中的某些特定作用[37-39]。

    4.1GPER對胸腺的影響 在妊娠或長期雌激素暴露下,胸腺質(zhì)量、細(xì)胞結(jié)構(gòu)減少,并伴隨CD4、CD8細(xì)胞亞群的改變[40]。前期雌激素受體α敲除鼠的研究提示,雌激素受體α只能部分調(diào)節(jié)雌激素對胸腺的作用,而雌激素受體β的作用更小[41]。GPER敲除鼠并未表現(xiàn)嚴(yán)重的免疫缺陷,但GPER在雌激素介導(dǎo)的胸腺萎縮中的作用明確。對雌激素受體α和GPER敲除鼠的直接比較中,雌激素介導(dǎo)的胸腺萎縮不僅在雌激素受體α敲除鼠中減弱,在GPER敲除鼠中也減弱。進(jìn)一步分析提示,雌激素介導(dǎo)的胸腺萎縮包括發(fā)育阻斷和凋亡[42]。雌激素受體α僅介導(dǎo)胸腺細(xì)胞發(fā)育過程中的早期發(fā)育阻斷(尤其是CD4/CD8雙陰選擇胸腺細(xì)胞),GPER則在雙陽選擇胸腺細(xì)胞凋亡中發(fā)揮作用,并通過GPER特異性激動劑G-1得到進(jìn)一步證實,即GPER特異性激動劑G-1可通過非雌激素受體α誘導(dǎo)的發(fā)育阻斷而誘導(dǎo)胸腺凋亡[42]。有報道稱,GPER的β半乳糖苷酶基因報告鼠的初始T細(xì)胞在無雌激素刺激時也可增加其凋亡率,G-1對雌激素誘導(dǎo)的胸腺萎縮無治療作用,此外,GPER對雌激素誘導(dǎo)的胸腺萎縮無作用[43]。目前,導(dǎo)致以上結(jié)果的顯著差異尚不明確。

    4.2GPER對自身免疫性疾病的影響 雌激素作為抗炎治療藥也逐漸受到關(guān)注,尤其對多發(fā)性硬化的作用。妊娠期多發(fā)性硬化癥狀得到明顯緩解提示雌激素的保護(hù)作用[44]。有關(guān)雌二醇對多發(fā)性硬化治療的臨床試驗正在進(jìn)行[45]。自身免疫性腦脊髓炎鼠實驗?zāi)P偷难芯空宫F(xiàn)了雌激素的保護(hù)和治療作用,通過臨床評估發(fā)現(xiàn),GPER基因敲除鼠的雌激素介導(dǎo)保護(hù)作用降低,而雌激素介導(dǎo)的腦白質(zhì)損傷的保護(hù)作用完全缺失[46]。GPER的作用在G-1治療腦脊髓炎的模型中得到進(jìn)一步證實,在臨床表現(xiàn)和組織學(xué)上均有保護(hù)作用,并與此前觀察到的雌激素的保護(hù)作用相似[38,46]。G-1對GPER基因敲除鼠的作用被完全阻斷,可見G-1的作用需要GPER的參與,且G-1對GPER具有選擇性,但雌激素本身的保護(hù)作用僅部分阻斷,提示雌激素發(fā)揮作用的機(jī)制包括雌激素受體α和GPER。但G-1單獨激活GPER的野生鼠可完全復(fù)制雌激素的效應(yīng),可見G-1在GPER活化時發(fā)揮保護(hù)作用,而不需雌激素受體α的活化[46]。雌激素受體α基因敲除鼠中G-1的效應(yīng)尚未得到證實,G-1介導(dǎo)的保護(hù)作用是否需要雌激素受體α的表達(dá)或基礎(chǔ)活化仍需進(jìn)一步研究確認(rèn)。有研究報道,GPER可通過上調(diào)程序化死亡來增強(qiáng)調(diào)節(jié)T細(xì)胞的抑制活化和抑制巨噬細(xì)胞炎癥介質(zhì)產(chǎn)生,從而發(fā)揮保護(hù)作用[38,46]。除雌激素本身的保護(hù)作用外,GPER基因敲除鼠中,炔雌醇對腦脊髓炎無治療作用;但在雌激素受體α基因敲除鼠中,炔雌醇對腦脊髓炎仍有治療作用,這與白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-10的產(chǎn)生增加有關(guān)[47]。GPER基因敲除腦脊髓炎鼠的雌激素依賴的維生素D3的保護(hù)作用消失,與降低的抗炎因子有關(guān),再次證實腦脊髓炎模型中GPER是維生素D3介導(dǎo)雌激素依賴的保護(hù)效應(yīng)中的關(guān)鍵因素[48]。與GPER活化的腦脊髓炎的抗炎作用一致,大齡GPER基因敲除鼠可能繼發(fā)于其他代謝功能障礙而表現(xiàn)出促炎狀態(tài)[49]。此外,Brunsing等[50]研究也證實,在體外促炎反應(yīng)的Th17細(xì)胞極化條件下,G-1在自身免疫性疾病中的免疫抑制作用能夠刺激Foxp3表達(dá)(調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的標(biāo)志)和IL-10的產(chǎn)生,并在體內(nèi)G-1治療時得到驗證??傊珿PER活化具有抗炎效應(yīng)。

    有研究評估了哮喘中GPER對嗜酸粒細(xì)胞功能的影響發(fā)現(xiàn),人外周血嗜酸粒細(xì)胞中存在GPER信使RNA和蛋白表達(dá);GPER特異性受體激動劑G-1預(yù)培養(yǎng)可增強(qiáng)嗜酸粒細(xì)胞趨化因子對人嗜酸粒細(xì)胞的定向趨化作用;抑制嗜酸粒細(xì)胞自發(fā)凋亡和胱天蛋白酶-3的活化,且不受環(huán)腺苷酸磷酸二酯酶抑制劑或磷脂酰肌醇-3-激酶抑制劑的影響;嗜酸粒細(xì)胞與IL-5共培養(yǎng)較靜止期嗜酸粒細(xì)胞,可增加G-1誘導(dǎo)凋亡和胱天蛋白酶3的活化,但并未觀察到G-1對嗜酸粒細(xì)胞的脫顆粒作用[52]。另有研究顯示,雌激素可通過GPER/環(huán)腺苷酸/蛋白激酶A/環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白信號通路調(diào)節(jié)脊椎動物嗜酸粒細(xì)胞功能,體外GPER活化能輕微減少嗜酸粒細(xì)胞的呼吸爆發(fā),并顯著改變編碼主要促炎和抗炎介質(zhì)的基因表達(dá)譜[39]。

    4.4GPER對造血系統(tǒng)的影響 GPER可在前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病中通過CC趨化因子配體18[chemokine (C-C motif) ligand 18,CCL18]減弱CXC家族趨化因子受體4反應(yīng)[53]。CCL18和CXC趨化因子配體12[chemokine (C-X-C motif) ligand 12,CXCL12]是血清中具有較高水平的穩(wěn)態(tài)同源趨化因子。多種疾病可出現(xiàn)CCL18的升高(如兒童急性淋巴細(xì)胞白血病),但功能尚不清楚。CXCL12是造血過程和B細(xì)胞回巢過程中的關(guān)鍵趨化因子。研究顯示,CCL18干擾了CXCL12介導(dǎo)的前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞活化[53]。CCL18顯著降低前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞株中CXCL12誘導(dǎo)的鈣動員、趨化性和細(xì)胞增殖,在前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病患者的原始細(xì)胞中也觀察到此結(jié)果,但在普通急性淋巴細(xì)胞白血病患者中并沒有發(fā)現(xiàn);CCL18對通過GPER調(diào)節(jié)CXCL12誘導(dǎo)的反應(yīng),CCL18與表達(dá)GPER的細(xì)胞結(jié)合后,GPER特異性拮抗劑可阻斷這種結(jié)合并消除由CCL18介導(dǎo)的功能效應(yīng)。CCL18可以通過干擾雌二醇或其他化學(xué)激動劑等配體活化GPER。由此可見,CCL18經(jīng)由與GPER的相互作用在前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞CXC家族趨化因子受體4依賴反應(yīng)中起重要的調(diào)節(jié)因子作用[53]。

    雌激素對雙向神經(jīng)內(nèi)分泌免疫的相互作用起重要作用,通過雌激素受體α、雌激素受體β和(或)GPER發(fā)揮作用。有研究發(fā)現(xiàn),雌激素受體α、雌激素受體β和GPER可在鯉魚淋巴組織以及某些腎臟單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞表達(dá),雌激素受體β也在一些頭腎淋巴細(xì)胞中表達(dá),但在原始外周血淋巴細(xì)胞中無表達(dá);免疫刺激可改變細(xì)胞類型和受體表達(dá),取決于活化和成熟兩個階段,提示白細(xì)胞對雌激素刺激的直接反應(yīng),并由此確定體外雌激素對單核巨噬細(xì)胞活性氧類產(chǎn)生的作用;在佛波酯刺激細(xì)胞中,短期雌激素培育可增加活性氧類的產(chǎn)生,結(jié)果與GPER調(diào)節(jié)一致,部分通過磷脂酰肌醇-3-激酶活化發(fā)揮作用,進(jìn)一步證明了雌激素受體介導(dǎo)的神經(jīng)內(nèi)分泌免疫溝通是一種進(jìn)化保護(hù)[54]。

    5 小 結(jié)

    GPER作為新發(fā)現(xiàn)的雌激素膜相關(guān)受體,在各領(lǐng)域的作用越來越受到關(guān)注。目前,GPER對免疫系統(tǒng)的影響和重要作用也逐漸引起關(guān)注,如GPER對胸腺等重要免疫器官的影響,對多發(fā)性硬化等自身免疫性疾病的影響,對哮喘等過敏性疾病的影響以及通過與CCL18的相互作用對前體B細(xì)胞等造血細(xì)胞發(fā)育的影響等。但以上研究還局限于體外實驗和動物實驗階段,仍需更多深入的基礎(chǔ)性研究其在免疫系統(tǒng)疾病中的作用,以便對免疫系統(tǒng)疾病發(fā)病機(jī)制的深入了解,進(jìn)而指導(dǎo)相關(guān)治療的研究,期待GPER的相關(guān)研究為免疫相關(guān)疾病甚至腫瘤免疫的研究提供新思路。

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