中藥預(yù)防順鉑腎毒性的Meta分析

朱媛媛 楊夢(mèng)霞 李新民

（1 河南中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，河南 鄭州 450016；2 河南中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，河南 鄭州 450016）

順鉑 (Cisplatin)在臨床上對(duì)多種癌癥的化療都具有顯著的療效，但其卻具有較大的劑量依賴性腎毒性。使用順鉑化療能導(dǎo)致體內(nèi)BUN和SCr水平顯著升高［1］、腎組織細(xì)胞壞死，甚至腎衰竭［2-3］。這些不良反應(yīng)嚴(yán)重限制了其在臨床上的應(yīng)用范圍。目前最常用的預(yù)防手段通常為采用大劑量水化利尿治療［4］，但因原有心肺疾病等患者不能耐受大量液體，使順鉑在臨床上的應(yīng)用受限，影響了化療效果和患者的預(yù)后，因此尋找有效的藥物治療和預(yù)防順鉑的腎毒性尤為重要。

國(guó)內(nèi)外對(duì)于減輕順鉑腎毒性的研究都很多。在國(guó)外，各學(xué)者從多方面入手來(lái)減輕順鉑的腎毒性，例如Sharma S等［5］采用植物提取物成分進(jìn)行大鼠實(shí)驗(yàn)，Duffy EA等［6］對(duì)單一元素進(jìn)行臨床研究，Cao X等［7］使用單一化合物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，但均沒(méi)有系統(tǒng)的評(píng)價(jià)來(lái)統(tǒng)計(jì)其有效性。在國(guó)內(nèi)，對(duì)此方面的研究多從祖國(guó)醫(yī)學(xué)入手，對(duì)中醫(yī)學(xué)特有的中藥進(jìn)行臨床試驗(yàn)，多項(xiàng)研究結(jié)果均表明中藥預(yù)防順鉑腎毒性具有良好的臨床療效。在中醫(yī)學(xué)上，順鉑所致腎臟中毒性損傷屬于“藥毒”范疇?；颊呔鶠榘┌Y病人，正氣本就虛損，順鉑具有腎毒性使人體正氣更虛。雖然癌腫的實(shí)邪受到了一定的控制，但腎氣受損，功能失常，不能抗衡邪氣，使得體內(nèi)邪氣更盛。故順鉑化療后的病人均為邪勝正虛的狀態(tài)，對(duì)此，臨床上多以扶正祛邪為根本治則。中藥學(xué)具有辨證論治的特色，對(duì)順鉑腎毒性的治法多種多樣，由于病情不同、辨證思路不同，或利水治療，或補(bǔ)益脾腎，或解臟毒，或活血化瘀，均起到了很好的療效［8］。

本研究對(duì)使用中藥預(yù)防順鉑腎毒性的RCT進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以綜合探討中藥預(yù)防順鉑腎毒性的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 運(yùn)用中文文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)CNKI、Wanfang Data、VIP、Sinomed和外文文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)PubMed、Cochrane Library檢索，時(shí)間自1990年4月—2018年4月。

1.2 檢索策略 中文檢索詞有順鉑、腎、中醫(yī)、中藥、隨機(jī)、對(duì)照，英文檢索詞有cispiatin、renal toxicity、Chi－nese herbal medicine、random、control。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 試驗(yàn)方法為隨機(jī)對(duì)照；試驗(yàn)對(duì)象為待化療的腫瘤病人；化療藥物為順鉑；試驗(yàn)干預(yù)為化療前或化療同時(shí)給予中藥。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 文章重復(fù)發(fā)表；非臨床試驗(yàn)；非RCT；治療組非中藥；非針對(duì)腎毒性的實(shí)驗(yàn)；化療手段非順鉑；結(jié)局指標(biāo)不符合要求——不含有腎臟的主要指標(biāo)（BUN）正常率或腎損傷發(fā)生率或腎保護(hù)有效率。

1.5 評(píng)價(jià)方法

1.5.1 研究的選擇 先瀏覽文章標(biāo)題，再閱讀摘要，最后閱讀全文，最終獲得的文獻(xiàn)收入評(píng)估。由2名研究人員（朱媛媛，楊夢(mèng)霞）獨(dú)立進(jìn)行資料的質(zhì)量評(píng)價(jià)，當(dāng)有異議時(shí)尋求第3名研究人員（李新民）的意見。

1.5.2 方法學(xué)質(zhì)量分析 采用 Jadad質(zhì)量計(jì)分法［8］計(jì)算本研究中的Jadad計(jì)分結(jié)果。

1.5.3 療效評(píng)價(jià) 本研究中的療效判斷指標(biāo)為腎臟保護(hù)有效率、BUN水平及SCr水平。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 Meta分析軟件采用RevMan 5.3。二分變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR，95%CI）來(lái)表示，連續(xù)變量采用均數(shù)差（MD，95%CI）表示。異質(zhì)性采用 х2檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)，P>0.05為不存在異質(zhì)性，用固定效應(yīng)模型，反之用隨機(jī)效應(yīng)模型。分析結(jié)果用森林圖呈現(xiàn)，偏倚性用漏斗圖分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選過(guò)程 從數(shù)據(jù)庫(kù)初步獲得相關(guān)文獻(xiàn)288篇，去重后剩余240篇文獻(xiàn)，閱讀題目和摘要篩選后剩余51篇，閱讀全文篩選后最終納入21篇［10-30］。見圖1。

圖1 納入RCTs的檢索流程圖

2.2 納入資料基本特征 見表1。

2.3 中藥與西藥治療順鉑腎毒性的Meta分析

2.3.1 總有效率森林圖及分析 共收入21篇文獻(xiàn)，含1546例患者，中藥組789例，對(duì)照組757例。經(jīng)分析，2組研究的總有效率無(wú)異質(zhì)性（P=0.27，I2=14%），故選用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，2組的總有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且中藥組較優(yōu) ［RR=1.10，95%CI：（1.06，1.14），P<0.05］。見圖 2。

表1 納入研究的基本特征

圖2 中藥預(yù)防順鉑腎毒性總有效率的森林圖

2.3.2 BUN水平森林圖及分析 經(jīng)分析，2組研究在BUN水平存在異質(zhì)性（P=0.007，I2=86%），故選用隨機(jī)效應(yīng)模型。如圖3，2組研究降低BUN水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且中藥組較優(yōu)［ESR：MD= －0.76，95%CI：（－1.31，－0.21），P<0.05］。

圖3 中藥對(duì)BUN水平影響的森林圖

2.3.3 SCr水平森林圖及分析 經(jīng)分析，2組研究在SCr水平存在異質(zhì)性（P=0.003，I2=91%），故選用隨機(jī)效應(yīng)模型。如圖4，2組研究降低SCr水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且中藥組較優(yōu) ［ESR：MD=－19.77， 95%CI：（－32.81，－6.73）， P<0.05］。

圖4 中藥對(duì)SCr水平影響的森林圖

2.3.4 漏斗圖及分析 對(duì)納入文獻(xiàn)總有效率做漏斗圖分析（圖5），結(jié)果顯示，中藥與對(duì)照組比較的總有效率漏斗圖不對(duì)稱，說(shuō)明該研究文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚性較大。

圖5 中藥預(yù)防順鉑腎毒性總有效率的漏斗圖

3 討論

癌癥作為世界死亡率最高的三大疾病之一，長(zhǎng)期以來(lái)廣受關(guān)注，隨著世界醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，放化療手段的出現(xiàn)，使得癌癥死亡率逐漸下降。但與此同時(shí)，放化療的副作用導(dǎo)致的痛苦不亞于病痛的折磨，越來(lái)越多的人開始致力于減小放化療副作用的研究。順鉑作為其中一種化療藥物，應(yīng)用廣泛，療效突出，但其具有很大的腎毒性，在化療治療癌癥的同時(shí)，也對(duì)化療病人的腎臟造成了很大的損害，嚴(yán)重時(shí)甚至可引起腎功能衰竭［31-32］，因此亟需減輕順鉑腎毒性的方法［33］，筆者查閱了大量資料，最終發(fā)現(xiàn)中藥在防治順鉑腎毒性方面療效良好［34］。多項(xiàng)研究［8，35-36］表明，無(wú)論是中藥的有效成分還是中藥復(fù)方或者是單藥，均對(duì)順鉑化療患者的腎臟具有很好的保護(hù)作用。

本研究納入了21個(gè)中藥預(yù)防順鉑腎毒性的研究，結(jié)果顯示中藥提高總有效率、降低BUN水平、降低SCr水平方面均優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明中藥對(duì)預(yù)防順鉑腎毒性有一定療效。

但此研究仍然存在一定的不足之處：（1） 所納入研究的試驗(yàn)數(shù)量較少，且方法學(xué)不夠嚴(yán)格，導(dǎo)致了Jadad質(zhì)量評(píng)分不高，不足以完全支撐此結(jié)論；（2）此分析結(jié)果的客觀性不是很高，例如大多數(shù)研究都沒(méi)有做到隱藏和盲法，分配過(guò)程中的隨機(jī)方法也不具體；（3）由漏斗圖不對(duì)稱可得知，所納入的文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚。有研究［37］發(fā)現(xiàn)，國(guó)內(nèi)的研究普遍存在陽(yáng)性結(jié)果極高的現(xiàn)象，懷疑存在陰性試驗(yàn)未發(fā)表的現(xiàn)象，這可能就是漏斗圖不對(duì)稱的原因；（4） 由于中醫(yī)學(xué)治療給藥具有辨證論治、因人而異的特點(diǎn)，每個(gè)研究的個(gè)體所用藥材組成、劑量、給藥方式和療程等存在差異，故在針對(duì)中藥的系統(tǒng)研究中，普遍存在由于干預(yù)措施不盡相同導(dǎo)致的異質(zhì)性。并且對(duì)于不同的病情，為盡量保證干預(yù)措施的相同，不得不使用同一類方劑或同一種方劑的加減，這也局限了中醫(yī)學(xué)辨證論治特色的運(yùn)用。

為了推動(dòng)中醫(yī)藥在現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)中的發(fā)展，進(jìn)一步提高中藥防治順鉑腎毒性有效性這一結(jié)論的可信度，亟需要更多高質(zhì)量的RCT。