自身免疫性腦炎患者體內(nèi)NMDAR,CASPR和GABAbR在免疫球蛋白與激素聯(lián)合治療后的變化

(1.眉山市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 眉山 620010；2.成都市第七人民醫(yī)院內(nèi)一科，四川 成都 610045)

自身免疫性腦炎(Autoimmune encephalitis, AE)是指機(jī)體自身免疫系統(tǒng)針對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元抗原成分產(chǎn)生的特異性免疫反應(yīng)所致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性損傷類(lèi)疾病[1-2]。其臨床特征性表現(xiàn)主要為急性或亞急性的認(rèn)知功能障礙、意識(shí)水平下降、癲癇發(fā)作及精神異常等腦實(shí)質(zhì)受累的神經(jīng)精神癥狀[3-4]。自身免疫性腦炎主要包括抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor, NMDAR)受體抗體腦炎、抗γ-氨基丁酸B受體(gammaaminobutyricacidreceptortypeB, GABABR)抗體腦炎、抗接觸蛋白相關(guān)蛋白樣蛋白2(contactin associated protein-like protein 2, CASPR2)受體抗體腦炎、急性播散性腦脊髓炎、神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)節(jié)病等，其中以抗N-甲基-D天冬氨酸受體(NMDAR)腦炎最為常見(jiàn)[3,4]。自身免疫性腦炎的具體發(fā)病機(jī)制尚未明確，目前多認(rèn)為與感染、腫瘤或自身免疫系統(tǒng)疾病等引起的機(jī)體免疫紊亂相關(guān)。近年來(lái)，臨床針對(duì)于AE的具體治療措施主要是對(duì)癥給藥處理、免疫調(diào)節(jié)治療和手術(shù)切除相關(guān)腫瘤等。本研究主要通過(guò)對(duì)本院2012/12—2017/6收治的70例自身免疫性腦炎患者接受免疫球蛋白聯(lián)合激素藥物治療后，檢測(cè)不同類(lèi)型自身免疫性腦炎患者體內(nèi)NMDAR、CASPR2和GABABR的濃度變化，來(lái)探討這三種自身免疫性腦炎標(biāo)記物在自身免疫性腦炎治療中的表達(dá)變化及臨床意義。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取本院2012年12月至2017年6月確診的70例自身免疫性腦炎患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)2004 年歐洲修改的邊緣性腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。其中包括有男33例，女37例，平均發(fā)病年齡為(34.23±6.47)歲；抗NMDAR腦炎患者38例、抗CASPR2腦炎患者15例和抗GABABR腦炎患者17例。入選標(biāo)準(zhǔn)：1) 患者臨床表現(xiàn)為亞急性或急性起病的記憶喪失、癲癇發(fā)作及精神行為異常癥狀等；2) 腦脊液和血液常規(guī)、生化或細(xì)胞學(xué)異常；3) 腦電圖提示高幅慢波的腦部損傷；4) MRI 及PET結(jié)果表明腦部出現(xiàn)邊緣系統(tǒng)受累的病理學(xué)或影像學(xué)改變。排除標(biāo)準(zhǔn)：1) 其他病因或外因所致的腦損傷者；2)入選前接受過(guò)激素或其他免疫類(lèi)藥物的治療者；3) 患有心、肝、腎功能異常，免疫缺陷、血液病等其他免疫系統(tǒng)疾病者。患者自愿接受臨床檢查，并簽署了知情同意書(shū)。自身免疫性腦炎患者主要使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合靜脈免疫球蛋白治療，方法：患者給予1 g/kg甲潑尼松連續(xù)靜脈滴注5天，同時(shí)給予每日4g/kg人免疫球蛋白靜脈滴注5天，之后改為潑尼松每日口服1mg/kg連續(xù)治療1個(gè)月。

1.2 療效診斷

藥物療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)主要分為四種：①顯效：癲癇、精神異常和認(rèn)知功能障礙等相關(guān)表現(xiàn)等完全消失；②有效：癲癇、精神異常和認(rèn)知功能障礙等相關(guān)表現(xiàn)等得到改善；③無(wú)效：癲癇、精神異常和認(rèn)知功能障礙等相關(guān)表現(xiàn)等無(wú)任何變化?？傆行?顯效率+有效率。

1.3 患者標(biāo)本采集和檢測(cè)

腦脊液及血清抗體檢測(cè)外送至四川大學(xué)華西醫(yī)院進(jìn)行檢測(cè)。所有患者分別于入院當(dāng)天，通過(guò)腰椎穿刺方法采集患者腦脊液標(biāo)本5 mL，低溫離心4000 rpm/min 5min，留取上清液待測(cè)；同時(shí)采取患者清晨空腹靜脈血5 mL，低溫離心2000 rpm/min 15 min，常規(guī)分離血清血漿，備用進(jìn)行細(xì)胞因子的檢測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附法(Elisa法)測(cè)定患者腦脊液和血清內(nèi)NMDAR、CASPR2和GABABR含量，試劑盒為美國(guó)R&D公司。所有檢測(cè)均按照試劑盒的操作說(shuō)明嚴(yán)格進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 患者聯(lián)合治療的療效

70例自身免疫性腦炎患者經(jīng)過(guò)糖皮質(zhì)激素聯(lián)合靜脈免疫球蛋白治療后，治療顯效為16/70例(22.86%)、有效為30/70例(42.86%)、無(wú)效為24/70例(34.29%)。總有效率為46/70例(65.71%)(表1)。

表1 聯(lián)合治療療效 (例)

2.2 聯(lián)合治療前后患者血清NMDAR、CASPR2和GABABR濃度的變化

與聯(lián)合治療前相比，治療后抗NMDAR腦炎患者血清NMDAR濃度顯著下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；聯(lián)合治療后抗CASPR2腦炎患者血清CASPR2濃度顯著下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；聯(lián)合治療后抗GABABR腦炎患者血清GABABR明顯上升，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表2)。

2.3 聯(lián)合治療前后患者腦脊液NMDAR、CASPR2和GABABR濃度的變化

與聯(lián)合治療前相比，治療后抗NMDAR腦炎患者腦脊液NMDAR濃度顯著下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；聯(lián)合治療后抗CASPR2腦炎患者腦脊液CASPR2濃度顯著下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；聯(lián)合治療后抗GABABR腦炎患者腦脊液GABABR明顯上升，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表3)。

與治療前相比,aP<0.05，(n=70)

表3 聯(lián)合治療前后患者腦脊液NMDAR、CASPR2和GABABR濃度變化 (pg/mL)

與治療前相比，aP<0.05，(n=70)

3 討 論

抗NMDAR腦炎為最常見(jiàn)的自身免疫性腦炎，抗NMDAR受體主要在大腦蛛網(wǎng)膜下腔分泌合成，可以選擇性并可逆性的降低突觸后膜NMDAR密度，而不影響其他突觸后膜受體的密度；還可選擇性的降低NMDAR介導(dǎo)突觸電流，直接與NMDAR偶聯(lián)導(dǎo)致NMDAR的內(nèi)化封閉[6,7]。NMDA受體過(guò)度激活時(shí)可明顯導(dǎo)致神經(jīng)興奮性中毒癥狀，意識(shí)能力下降，癲癇等精神分裂癥樣表現(xiàn)。接觸蛋白-2(Caspr2)也稱(chēng)為 CNTNAP2，是一種軸突蛋白家族的細(xì)胞粘附分子，其已被證明是中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)髓神經(jīng)纖維的組成部分，主要與自身免疫性疾病和神經(jīng)精神疾病有關(guān)[8,9]?？笴aspr2 抗體腦炎患者不僅具有自身免疫性腦炎的臨床表現(xiàn)，患者肢體還會(huì)出現(xiàn)肌陣攣、共濟(jì)失調(diào)或運(yùn)動(dòng)障礙等。抗 GABAB 受體腦炎作為一種與抗 GABAB 受體抗體相關(guān)的AE，其GABAB受體廣泛分布于整個(gè)大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)，多存在于大腦皮質(zhì)、小腦、丘腦核和杏仁核。研究表明，抗 GABAB受體抗體并不像抗 NMDA 受體抗體那樣降低受體的突觸水平，抗 GABAB 受體抗體的作用機(jī)制與其相反，主要是通過(guò)調(diào)節(jié)突觸興奮性和可塑性來(lái)改變受體的突觸功能?？?GABAB 受體腦炎患者有癲癇發(fā)作、精神癥狀和記憶障礙三大臨床表現(xiàn)，且癲癇發(fā)作常是首發(fā)癥狀[10,11]。此外，中樞性低通氣不足、睡眠異常等癥狀在該病也很常見(jiàn)。因?yàn)樾∧X也可高密度表達(dá) GABAB 受體，所以也有患者表現(xiàn)為眼肌陣攣、小腦性共濟(jì)失調(diào)。

糖皮質(zhì)激素作為甾體類(lèi)激素，可以通過(guò)非特異性誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞的凋亡和細(xì)胞免疫平衡，從而調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能。研究表明，甲潑尼松作為自身免疫性腦炎的一線治療藥物，可以減輕急性脫髓鞘病變中的組織細(xì)胞水腫和炎性病變，緩解神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯[12-15]。本研究結(jié)果表明，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和免疫球蛋白的聯(lián)合治療后，AE患者的總治療有效率為65.71%，且對(duì)三種不同的自身免疫性腦炎均有一定的療效，說(shuō)明聯(lián)合應(yīng)用可有效治療自身免疫性疾病，臨床可以有效應(yīng)用。同時(shí)，分別檢測(cè)抗NMDAR腦炎患者、抗CASPR2腦炎患者和抗GABABR腦炎患者聯(lián)合治療前后血清和腦脊液內(nèi)的NMDAR、CASPR2和GABABR含量發(fā)現(xiàn)，與聯(lián)合治療前相比，治療后抗NMDAR腦炎患者血清和腦脊液NMDAR濃度顯著下降；抗CASPR2腦炎患者血清和腦脊液CASPR2濃度顯著下降；抗GABABR腦炎患者血清和腦脊液GABABR濃度明顯上升。說(shuō)明糖皮質(zhì)激素和免疫球蛋白的治療可以有效調(diào)節(jié)相對(duì)典型的自身免疫性腦炎患者體內(nèi)的主要抗體指標(biāo)NMDAR、CASPR2和GABABR。

綜上所述，患者血清和腦脊液NMDAR、CASPR2和GABABR濃度變化分別在抗NMDAR腦炎、抗CASPR2腦炎和抗GABABR腦炎中具有重要的作用，臨床給予一線免疫調(diào)節(jié)藥物糖皮質(zhì)激素和免疫球蛋白的聯(lián)合應(yīng)用可有效緩解自身免疫腦炎的細(xì)胞因子的改變。