拉莫三嗪添加治療對丙戊酸鈉治療無效癲癇患者療效與安全性的Meta分析

智勇剛 張霞 張智慧 張永軍

[摘要] 目的 系統(tǒng)評價拉莫三嗪添加治療丙戊酸鈉治療無效癲癇患者的療效與安全性。 方法 以“丙戊酸”“癲癇”“拉莫三嗪”為主題詞，檢索 Pub Med、web of science 以及萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺、維普網(wǎng)、中國知網(wǎng)（CNKI）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM），檢索年限均從建庫至2018年1月。獲得拉莫三嗪添加治療對丙戊酸鈉治療無效癲癇患者的臨床隨機對照研究，對照組為拉莫三嗪替換治療，對療效、安全性、血藥濃度進行評價，采用改良后的Jadad量表評價文獻的質(zhì)量，使用RevMan5.3軟件進行Meta分析。結(jié)果共納入9篇文獻，742例患者。 結(jié)果 顯示，拉莫三嗪添加治療的總有效率明顯高于拉莫三嗪替換治療，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；皮膚附件、神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應發(fā)生率，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；消化系統(tǒng)不良反應的發(fā)生率低于對照組。 結(jié)論 拉莫三嗪添加治療的臨床療效優(yōu)于拉莫三嗪替換治療，不良反應發(fā)生率相比拉莫三嗪替換治療較低。但由于納入文獻的方法學質(zhì)量較低，該結(jié)論有待于大樣本，高質(zhì)量的隨機雙盲實驗進行進一步的驗證。

[關鍵詞] 拉莫三嗪；丙戊酸鈉；癲癇；Meta分析

[中圖分類號] R742.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-0742（2019）03（a）-0114-04

[Abstract] Objective To evaluate the efficacy and safety of lamotrigine in the treatment of patients with epilepsy treated with sodium valproate. Methods "Valproic acid" "epilepsy" "Lamotriazine" as the key words， search Pub Med， web of science and Wanfang data knowledge service platform， Weipu， China Knowledge Network （CNKI）， China Biomedicine Literature Database （CBM） has a search period from the establishment of the database to January 2018. A randomized controlled trial of lamotrigine in the treatment of patients with epilepsy treated with sodium valproate was given. The control group was treated with lamotrigine replacement， and the efficacy， safety， and blood concentration were evaluated. The modified Jadad amount was used. The quality of the literature was evaluated and Meta analysis was performed using RevMan 5.3 software. Results A total of 9 articles were included in 742 patients. The results showed that the total effective rate of lamotrigine addition treatment was significantly higher than that of lamotrigine replacement therapy， the difference was statistically significant （P<0.05）； the incidence of adverse reactions of skin attachment and nervous system， the difference was not statistically significant（P>0.05）. The incidence of adverse reactions in the digestive system was lower than in the control group. Conclusion The clinical efficacy of lamotrigine addition therapy is better than that of lamotrigine replacement therapy. The incidence of adverse reactions is lower than that of lamotrigine replacement therapy. However， due to the low methodological quality of the included literature， this conclusion needs to be further verified by large-scale， high-quality random double-blind experiments.

[Key words] Lamotrigine； Sodium valproate； Epilepsy； Meta-analysis

癲癇是世界衛(wèi)生組織 （WHO） 重點防治的精神疾病[1]。藥物治療是其主要的治療手段，丙戊酸鈉（Sodium valproate）是目前常用的一線抗癲癇藥物，但仍有部分患者治療無效。對丙戊酸鈉單藥治療無效的患者，如何治療，成為了臨床研究熱點問題。近幾年中，涌現(xiàn)了一些拉莫三嗪添加（拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸鈉）與替換（拉莫三嗪單藥）治療丙戊酸鈉治療無效癲癇患者的臨床研究，但這些文獻的設計和實施存在一定的差異，研究的結(jié)果是否優(yōu)于拉莫三嗪單藥治療，尚且沒有定論。該研究通過定量的系統(tǒng)評價方法對拉莫三嗪添加與替換治療丙戊酸鈉治療無效癲癇患者的療效與安全性進行評價，為臨床癲癇治療的合理用藥提供循證醫(yī)學的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

計算機檢索 Pub Med、web of science 以及萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺、維普網(wǎng)、中國知網(wǎng)（CNKI）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM），內(nèi)容為拉莫三嗪添加-替換治療丙戊酸鈉治療無效癲癇患者的臨床研究，檢索年限均從建庫至2018年1月，檢索主題詞包括與主題詞有關的同義詞以及拓展詞，“丙戊酸（valproate）”“癲癇（Epilepsy）”“拉莫三嗪（lamotrigine）”3個詞組成，連接詞用“and”連接，語種為中、英文兩種。

1.2 文獻納入和排除標準

1.2.1 研究類型 納入的文獻均為隨機對照試驗（RCT）。

1.2.2 研究對象 癲癇及類型的診斷參照國際抗癲癎聯(lián)盟（ILAE）制定的標準，腦電圖和臨床檢查確診為癲癇，并且對丙戊酸鈉治療無效的患者。年齡，性別，人種不限。觀察病程≥3個月，用藥依從性好，能夠完成隨訪。

1.2.3 干預措施 試驗組為拉莫三嗪添加治療，對照組為拉莫三嗪替換治療。

1.2.4 評價指標 總有效率（完全控制率+有效率）、總不良反應發(fā)生率以及各系統(tǒng)不良反應發(fā)生率。

1.2.5 排除標準 非隨機對照實驗的文獻、缺乏判斷指標和數(shù)據(jù)的文獻、重復發(fā)表、非中英文公開發(fā)表的文獻。

1.3 文獻資料提取

由兩名評價員按照納入和排除標準獨立篩選文獻，閱讀全文后進行資料提取，內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表時間、樣本量、患者年齡、干預措施、療程、觀察指標等。

1.4 文獻的質(zhì)量評價

采用修正后的Jadad 量表評價納入文獻的方法學質(zhì)量，包括隨機序列的產(chǎn)生、分配方案的隱藏、盲法、數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報道等。

1.5 統(tǒng)計方法

采用Rev Man5.3軟件進Meta分析。使用χ2檢驗及I2進行各研究間的異質(zhì)性檢驗。若P≥ 0.10，則異質(zhì)性無統(tǒng)計學意義，采用固定效應模型。若P<0.10或I2 ≥ 50%，存在統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用隨機效應模型。計量資料采用加權均數(shù)差值（WMD）作為療效分析統(tǒng)計量，計數(shù)資料可以采用相對危險度（relative risk， RR）作為療效分析統(tǒng)計量，均以 95% 置信區(qū)間（CI）表示，若其95%CI 的上下限均大于0 或均小于0，等價于P<0.05，即效應量有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

初步檢索到文獻2 176篇文獻，通過閱讀全文，納入及排除標準進行逐層篩選，最終決定納入9篇文獻[2-10]作為研究對象。

2.2納入文獻的基本特征及質(zhì)量評價

納入的文獻中，全部為中文文獻，總共有742例患者參與了研究，各研究中兩組的基線情況基本一致，詳細信息見表1。9篇文獻中有2篇文獻[2-3]恰當?shù)拿枋隽穗S機序列的產(chǎn)生，9篇文獻中無失訪患者，均未描述隨機化的隱藏和盲法。

2.3 總有效率

在納入的文獻中有8篇文獻[2-7，9-10]，報道了有效率。各研究的異質(zhì)性差異無統(tǒng)計學意義（P=0.75，I2=0%），采用固定效應模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，拉莫三嗪添加治療的總有效率高于拉莫三嗪替換治療，差異有統(tǒng)計學意義[RR=1.32，95%CI（1.21，1.45），P<0.000 01]，見圖1。

2.4 不良反應發(fā)生率

在納入的文獻中有3篇[2，4，10]報道了拉莫三嗪添加治療與替換治療的皮膚附件的不良反應發(fā)生率的比較，各研究之間存在異質(zhì)性（P=0.05，I2=67%）采用隨機效應模型，森林圖的結(jié)果顯示（P=0.51>0.05），該效應量的差異無統(tǒng)計學意義[RR=0.65，95%CI（0.18，2.33）]見圖2。所以不能認為試驗組皮膚附件的不良反應發(fā)生率小于對照組。

7篇文獻[2-6，8，10]報道了拉莫三嗪添加治療與拉莫三嗪替換治療的神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應發(fā)生率的比較，各文獻之間不存在異質(zhì)性（P=0.55，I2=0%），采用固定效應模型，森林圖的結(jié)果顯示，差異無統(tǒng)計學意義[RR=0.82，95%CI=（0.50，1.34），（P=0.42 >0.05），見圖3。

4篇文獻[2，4，8，10]報道了拉莫三嗪添加治療與拉莫三嗪替換治療的消化系統(tǒng)的不良反應發(fā)生率的比較，各文獻之間不存在異質(zhì)性（P=0.57，I2=0%），采用固定效應模型，Meta分析的結(jié)果顯示，拉莫三嗪添加治療的消化系統(tǒng)不良反應發(fā)生率明顯低于拉莫三嗪替換治療。差異有統(tǒng)計學意義[RR=0.48，95%CI（0.26，0.92），P=0.03），見圖4。

3 討論

隨機對照試驗作為循證醫(yī)學研究中最有力的證據(jù)是得到公認的[11]，該研究通過納入隨機對照試驗來系統(tǒng)評價拉莫三嗪添加治療對丙戊酸鈉治療無效的癲癇患者的療效與安全性。Meta分析的結(jié)果顯示，拉莫三嗪添加治療的總有效率顯著高于拉莫三嗪替換治療。分析原因，與以下幾個因素有關：①丙戊酸鈉與拉莫三嗪作用機制互補，兩種機制產(chǎn)生協(xié)同作用提高療效。②兩藥在藥動學上存在明顯的相互作用，丙戊酸鈉為肝酶抑制劑，可延長拉莫三嗪的半衰期，提高血藥濃度，進一步提高臨床療效[12]。③兩藥聯(lián)用增加了抗癲癇譜。拉莫三嗪添加治療的不良反應發(fā)生率相比于替換治療并未增加，皮膚附件、神經(jīng)系統(tǒng)不良反應也未增加，消化系統(tǒng)不良反應低于替換治療。在入選的研究中有3篇文獻中提到了皮疹的發(fā)生率，其中一篇文獻，試驗組的發(fā)生率高于對照組，可能的原因是在拉莫三嗪劑量逐漸增加的過快，導致不良反應增多。拉莫三嗪引起的皮膚不良反應被認為是特異性反應，有過敏史的人群是危險因素之一[13]。因此在服用拉莫三嗪的患者在給藥前應詢問患者的過敏史。

綜上所述，拉莫三嗪添加治療的臨床療效優(yōu)于拉莫三嗪替換治療，不良反應的發(fā)生率并沒有增加，納入的文獻中沒有提及有患者因為嚴重的不良反應退出試驗，耐受性好，所以拉莫三嗪添加治療是丙戊酸鈉治療無效癲癇患者一個很好的選擇。本研究也存在以下不足，納入的文獻全為中文，文章質(zhì)量不高，存在一定的發(fā)表偏倚。因此上述結(jié)論仍然需要大樣本、高質(zhì)量的隨機對照實驗驗證。

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（收稿日期：2018-12-07）