血栓抽吸前后冠脈內(nèi)注射替羅非班在STEMI急診PCI的研究

潘華福 岳錦明 吳容展 蘇波 歐永強 陳強 鄭然

【摘要】目的 探討ST段抬高型心肌梗死（STEMI）急診冠狀動脈介入術（PCI）中抽吸前后分次冠脈內(nèi)注射替羅非班對心肌灌注和臨床預后的影響。方法 選取2015年8月～2017年8月行急診PCI的STEMI患者98例作為研究對象，將其隨機分為抽吸組和聯(lián)合組，各49例。抽吸組應用血栓抽吸導管先行血栓抽吸，然后根據(jù)病變特點行球囊擴張并植入藥物洗脫支架；聯(lián)合組在血栓抽吸前先經(jīng)由指引導管冠脈內(nèi)注入替羅非班

10 ?g/kg，然后行血栓抽吸，抽吸后再次冠脈內(nèi)注入替羅非班5 ?g/kg，然后行球囊擴張并植入支架。

結果 兩組患者臨床基本情況比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；術后抽吸組與聯(lián)合組TIMI血流≤2級發(fā)生率分別為12.2%和6.1%，TMP分級<3級發(fā)生率分別為18.4%和8.2%，ST段回落不良發(fā)生率分別為20.4%和14.3%，CK-MB峰值分別為（769.6±48.2）U/L和（636.3±39.6）U/L，肌鈣蛋白I峰值分別為（68.6±22.8）和（56.4±24.6）?g/L，左心室射血分數(shù)分別為（49.8±10.6）%和（9.4±9.6）%，兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；兩組間出血事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；住院和隨訪期間主要不良心血管事件（MACE）發(fā)生率抽吸組為14.3%，聯(lián)合組6.1%，兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結論 STEMI急診PCI術中血栓抽吸前、后分次冠脈內(nèi)注射替羅非班，可改善心肌灌注、降低MACE發(fā)生率。

【關鍵詞】心肌梗死；經(jīng)皮冠狀動脈介入；血栓抽吸；心肌灌注；替羅非班

【中圖分類號】R542.22 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095-6681.2019.7..04

Study of intracoronary Tirofiban combine with thrombus aspiration in STEMI undergoing primary percutaneous coronary intervention

PAN Hua-fu*，YUE Jin-ming，WU Rong-zhan，SU Bo，OU Yong-qiang，CHEN Qiang，ZHENG Ran

（Department of Cardiovascular，Wuzhou Red Cross Hospital，Guangxi Wuzhou 543002，China）

【Abstract】Objective To investigate the impact of intracoronary injection of Tirofiban before and after thrombus aspiration through guiding catheter in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction （STEMI） undergoing percutaneous coronary intervention（PCI）.Methods From August 2015 to August 2017，98 patients of STEMI undergoing primary PCI were randomly assigned to thrombus aspiration group（TA group，n=49） and intracoronary Tirofiban combined with thrombus aspiration group（COM group，n=49）；Tirofiban 10?g/kg intracoronary bolus was administered before thrombus aspiration and 5?g/kg after thrombus aspiration in COM group，The primary outcomes included thrombolysis in myocardial infarction（TIMI） flow grade，TIMI myocardial perfusion grade（TMP） immediately after angioplasty， ST-segment elevation resolution（STR） at 90 minutes after PCI，the peak of creatine kinase-MB（CK-MB） and troponin I（TnI） after PCI，and the left ventricular ejection fraction（LVEF），as well as any bleeding events in the hospital，major adverse cardiac events（MACE）：target vessel revascularization，re-infarction， heart failure，cardiac death in the hospital and at 6～24 months follow-up.Results Baseline characteristics of the two groups were no statistical differences.The rate of TIMI flow grade ≤2（12.2% vs. 6.1%）， the rate of TMP grade ≤3（18.4% vs. 8.2%）， the rate of ST-segment resolution <50% at 90 minutes after PCI（20.4% vs.14.3%）， The peak of CK-MB（769.6±48.2U/L vs.636.3±38.6 U/L） and TnI（68.6±22.8 ?g/L vs. 56.4±24.6?g/L） were significantly higher in TA group than that in COM group（P<0.05）；LVEF（49.8%±10.6% vs. 59.4%±9.6%） were significantly lower in TA group than in COM group（P<0.05）；Bleeding events were similar between the two groups；The MACE rate at 6-12 month follow-up （14.3% vs.6.1%） were significantly higher in TA group than in COM group （P<0.05）.Conclusion Intracoronary bolus Tirofiban before and after Thrombus aspiration through guiding catheter were effectual and safe in patients with STEMI undergoing PCI，It may improve myocardial perfusion， reduce MACE， without increasing bleeding complication compared to thrombus aspiration alone.

【Key Words】Myocardial infarction；Angioplasty；Percutaneous coronary intervention；Thrombus aspiration；Myocardial perfusion；Tirofiban

經(jīng)皮冠脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）可使高達95%以上的閉塞冠脈獲得再通，已成為當前ST段抬高心肌梗死（ST-segment Elevation Myocardial Infarction，STEMI）血運重建首選的治療措施[1]。然而，在絕大多數(shù)情況下，急性STEMI的冠脈具有很重的血栓負荷，雖然進行常規(guī)的經(jīng)皮腔內(nèi)冠脈球囊成型術（percutaneous transluminal coronary Angioplasty，PTCA）或/和支架術能夠迅速使閉塞的冠脈重新暢通，但是對于血栓的清除效果卻十分有限，剩余殘留、沒有清除干凈的血栓及其碎屑就會隨著血液流向血管樹的遠端，導致遠端冠脈血管栓塞，發(fā)生慢血流、無復流，心肌灌注仍然得不到充分有效恢復，最終抵消PCI的臨床獲益，嚴重影響患者的預后[2]。

TAPAS[3]、EXPIRA[4]等臨床研究表明，STEMI急診PCI時附加進行冠脈血栓抽吸，與常規(guī)PCI相比較，可使梗塞的冠脈血栓負荷降低，從而有助于減少冠脈無復流、慢血流的發(fā)生率，并可能改善患者預后。但是僅僅依靠血栓抽吸幾乎不可能完全把血栓清除干凈，剩存殘余的血栓以及其碎屑，依然會造成遠端血管堵塞，引起心肌灌注不良。最近有關血栓抽吸的臨床研究結果存在沖突，其效果并沒有得到一致的認可[5-7]。

On-TIME2系列研究[8]及Hermanides等的臨床研究[9]提示，血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑院前早期、高負荷劑量（25 ?g/kg）靜脈注射，能夠對STEMI患者的ST段回落幅度（ST-segment elevation resolution，STR）等心肌灌注指標得到改善。但是，經(jīng)靜脈給藥方法，雖然劑量大，其中能夠到達冠脈局部的劑量卻非常少，臨床效果并不理想，且因劑量較大，相應地增加出血事件的發(fā)生率。

近期臨床研究提示，STEMI急診PCI術中，進行血栓抽吸聯(lián)合冠脈內(nèi)注射血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，能夠協(xié)同互補，降低無復流的發(fā)生率，增強心肌灌注。但其便捷、有效的給藥方式、安全合理的給藥劑量，目前研究尚不充分，還需要進行更加深入的研究[10-11]。

本研究旨在探討STEMI急診PCI術中，于血栓抽吸前、后分次冠脈內(nèi)注射替羅非班是否可以減少無復流的發(fā)生率、改善心肌灌注，提高急診PCI的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年8月～2017年8月梧州市紅十字會醫(yī)院心血管內(nèi)科因心臟缺血癥狀發(fā)作而就診且符合急診PCI適應證的STEMI患者98例作為研究對象。入選標準：（1）持續(xù)半小時以上的心肌缺血引發(fā)的胸痛，且在12小時內(nèi)；（2）心電圖提示≥2個相鄰導聯(lián)ST段抬高≥0.1 mV。（3）冠脈影像特征的標準如下：閉塞病變位置在血管近中段，且無畸形、嚴重彎曲、成角，梗死相關冠血管脈直徑大于

2.5 mm。排除標準：年齡≥85歲者、嚴重肝或腎功能不全、血小板計數(shù)<100×109/L、血壓控制不良（血壓≥180/110 mmHg）、近期大手術（<3個月）、近期缺血性卒中（<30 d）、介入手術未成功（如球囊、支架最終不能通過病變）、術后不能耐受雙聯(lián)抗血小板藥物治療者。采用隨機數(shù)字表法將其分為抽吸組和聯(lián)合組，各49例。組間比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

1.2 圍手術期藥物應用

所有入選患者在首次醫(yī)療接觸，首份心電圖證實為STEMI后，立即給予負荷劑量的雙聯(lián)抗血小板（阿司匹林300 mg、氫氯吡格雷600 mg）；PCI手術時肝素鈉總負荷量按60～70 IU/kg給予，如果手術時間超過2小時，則每超出一小時靜脈增加1000 IU；術后皮下注射低分子肝素鈣，每12小時1次，共5～7天；口服阿司匹林100 mg每日1次，無限期應用，氯吡格雷75 mg每日1次，至少12個月；其他冠心病二級預防用藥，根據(jù)指南要求應用，具有高血壓、高血糖等相關疾病者需對血糖及血壓水平進行嚴格的控制。

1.3 介入手術治療方法、原則

PCI手術首選經(jīng)橈動脈徑路，若無法完成則選擇股動脈，PCI時原則上只干預梗死相關動脈。抽吸組在指引導管推送到達冠脈開口，導絲通過閉塞病變后，立即送入血栓抽吸導管（Export，Medtronic公司），于閉塞病變前開始，由近及遠反復抽吸3次，然后由術者根據(jù)冠脈病變具體特征，選擇相應的球囊進行預擴張，植入適應大小和長度的支架（均為雷帕霉素藥物涂層支架）；聯(lián)合組則在指引導管到達冠脈開口，導絲通過病變后，首先經(jīng)指引導管冠脈內(nèi)脈緩慢（3～5 min）注入鹽酸替羅非班10 ?g/kg（鹽酸替羅非班為凍干粉針，12.5mg/瓶，山東魯南制藥集團生產(chǎn)，臨用時用250 mL生理鹽水配制，含量為1 mL：50 ?g），然后送入血栓抽吸導管反復抽吸3次，然后再次經(jīng)指引導管冠脈內(nèi)脈注入替羅非班5 ?g/kg，最后根據(jù)病變特點行球囊擴張及植入支架。

1.4 觀察指標

（1）PCI術后即刻梗死相關血管心肌梗死溶栓試驗（Thrombolysis In Myocardial Infarction，TIMI）血流分級和TIMI心肌灌注（TIMI Myocardial Perfusion，TMP）分級。根據(jù)Chesebro等定義，TIMI血流分級分為0-3級，共4級；TMP分級也分為0～3級，共4級；慢血流指TIMI血流分級≤2級，TMP分級<3級。（2）術后90 min心電圖STR。STR=（術前ST段抬高值-術后ST段抬高值）/術前ST段抬高值，STR<50%定義為ST段回落不良。（3）血清肌鈣蛋白（Tn）I和肌酸激酶心肌同工酶（CK-MB）峰值。（4）左室射血分數(shù)（LVEF）。（5）出血事件發(fā)生率。根據(jù)Rao AK等的TIMI出血分級標準，觀察患者術后出血情況。

（6）住院期間及出院后6～12個月隨訪期間的主要不良心臟事件（major adverse cardiac events，MACE）的發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行處理，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 一般資料

在性別、年齡、基礎疾病、術前血清肌酐水平、心功能、癥狀發(fā)作到穿刺時間、病變冠脈血管支數(shù)以及梗死相關血管分布等基本情況上，組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表1。

2.2 PCI術后臨床結果

PCI術后兩組比較，聯(lián)合組TIMI血流≤2級、TMP分級<3級、術后90分鐘STR<50%的發(fā)生率較低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；CK-MB和TnI峰值較低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；術后心臟彩超檢查LVEF值聯(lián)合組優(yōu)于抽吸組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 出血事件發(fā)生情況

抽吸組術后有1例（2.0%）明顯肉眼血尿，1例（2.0%）穿刺側前臂腫脹、皮膚瘀斑；聯(lián)合組術后有2例（4.0%）穿刺側前臂腫脹、瘀斑；兩組的出血發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

2.4 住院及隨訪期間MACE發(fā)生率

住院期間抽吸組發(fā)生心力衰竭2例，支架內(nèi)血栓形成1例（2.0%），聯(lián)合組心力衰竭1例，無支架血栓形成，兩組各有1例（2.0%）患者死亡，均死于心衰、心源性休克。兩組住院期間MACE發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

隨訪6～12月，抽吸組有2例（4.0%）因心衰加重反復住院，1例（2.0%）支架內(nèi)再狹窄；聯(lián)合組1例支架內(nèi)再狹窄，2組均無再發(fā)心梗、死亡發(fā)生；隨訪期間的MACE發(fā)生率抽吸組為6.1%，聯(lián)合組為2.0%，兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

3 討 論

STEMI多由冠脈內(nèi)斑塊破裂、血小板被激活，繼發(fā)性的血栓生成，最終造成冠脈完全閉塞。此種情況下，冠脈的血栓負荷多較嚴重。理論上，進行PCI血運重建術時附加血栓抽吸應有利于減輕血栓負荷。但是，在臨床實踐中，看似合理的血栓抽吸技術，由于冠脈解剖、病變特點及器械等原因，僅在部分患者抽吸出部分血栓，但幾無可能完全清除血栓。剩余殘留的血栓及其碎屑由于血流沖擊，仍可脫落、向下游遠端血管床漂移并導致其栓塞。再者，手術中導絲導管刺激、球囊擴張、支架植入等器械操作也會促使冠脈斑塊破裂，進而暴露出血小板活性因子，再次激活血小板，促發(fā)生成新的血栓。研究證明，STEMI急診PCI術中，即使附加血栓抽吸，仍有部分患者發(fā)生無復流，致使心肌組織水平灌注不良。由于血栓抽吸的臨床研究結果的不一致，2014年歐洲心臟病學會（ESC）STEMI診療指南中，其推薦級別已由Ⅱa降至Ⅱb[1]。

替羅非班是一種非肽類特異的血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，其通過阻斷血小板聚集的最后途徑，阻斷血小板黏附、聚集，抑制血栓形成；同時，還可抑制血小板激活過程中的炎性物質的釋放，使得術中被繼發(fā)激活的生成的血小板血栓減少。其抗血小板作用起效快、選擇性高，且有濃度依賴性。從作用機制上來說，PCI術中聯(lián)合使用冠脈內(nèi)血栓抽吸和注射替羅非班，應可以發(fā)揮協(xié)同作用，有利于進一步減少梗死相關冠脈的血栓負荷、并抑制繼發(fā)、新發(fā)的血栓形成，提高心肌組織水平灌注，提高急診PCI臨床效果[10]。美國心臟協(xié)會（ACC）STEMI診治指南建議，可靜脈給予高劑量（25 ?g/kg）替羅非班用于急診PCI（Ⅱa，B）[12]。但是，靜脈內(nèi)給藥時需要的劑量較大，而最終到達冠脈血管藥物劑量卻較少、濃度較低，到達梗死相關冠脈局部血管則更微、更低，無法將抗血小板作用充分發(fā)揮出來。而直接經(jīng)導管冠脈內(nèi)注入，局部濃度高，可立即發(fā)揮其在冠脈和病變局部的抗血小板作用，抑制新生血栓形成的效果更好，更有利于減少梗死相關冠脈的血栓負荷[11]。PCI術中經(jīng)導管冠脈內(nèi)直接注射藥物的方法，在國內(nèi)外已被越來越多的術者所采用[10-11，13]。

本研究與其他研究不同之處在于，替羅非班冠脈內(nèi)給藥采用經(jīng)指引導管于抽吸前、后分次給予的方法。在導引導絲通過病變后，進行血栓抽吸前立即首次冠脈內(nèi)注入較大劑量藥物，血栓抽吸后再次給藥（減量）的方式。抽吸前首次較大劑量冠脈內(nèi)給藥，可起到“負荷量”效應，使冠脈局部藥物即刻達到很高的濃度，可立即迅速的發(fā)揮其抗血小板作用。而經(jīng)血栓抽吸后梗死相關冠脈的血流已經(jīng)恢復，藥物再次進入冠脈內(nèi)，將明顯增加了病變部位和下游遠端血管內(nèi)的藥物劑量和濃度，進而更好的發(fā)揮其抗血小板作用，抑制新生血栓的形成作用將會更強，清除“罪犯”血管的血栓，減輕血栓負荷、改善心肌有效灌注的效果更好。

總之，本研究顯示，STEMI急診PCI時，血栓抽吸前和血栓抽吸后冠脈內(nèi)分次注射替羅非班，可提高術中TIMI血流分級、TMP分級，術后ST段回落不良發(fā)生率、CK-MB、TNI峰值顯著降低，住院期間及隨訪期間MACE發(fā)生率顯著降低，而出血發(fā)生率無顯著增加，與ICT-AMI研究[13]結果一致，說明本研究所采用的方法即替羅非班于血栓抽吸前和抽吸后冠脈注射，可改善冠脈微循環(huán)及心肌水平灌注，提高急診PCI臨床效果，并有助于改善患者預后。但更為合理的冠脈內(nèi)給藥方式、方法、更安全、更有效的藥物和劑量還需要更多的臨床實踐進一步觀察、再評估。

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本文編輯：劉欣悅